希望之城2025年12月18日
希望之城（City of Hope）是美国最大、最先进的癌症研究和治疗机构之一，也是糖尿病和其他危及生命的疾病的领先研究中心。该中心的科学家们已经揭示了柠檬酸缺乏症（一种罕见的遗传性疾病，会阻止肝脏将食物有效地转化为能量）是如何引发肝脏脂肪堆积的——即使在瘦人身上也是如此。他们发表在《自然代谢》杂志上的具有里程碑意义的研究也揭示了肝脏是如何分泌一种激素来减少对甜食和酒精的渴望的。这些发现可能会导致各种健康状况的新疗法，包括脂肪肝或MASLD（代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病），全世界有超过10亿人患有这种疾病，并增加了患2型糖尿病和肝癌的风险。该研究的主要作者查尔斯·布伦纳博士是希望之城阿尔弗雷德·e·曼家族基金会糖尿病和癌症代谢主席，他观察到脂肪肝在肥胖人群中最常见，然而数亿瘦人在不知情的情况下也患有这种疾病，肝脏储存脂肪而不是燃烧能量。作为国际公认的生物化学家，布伦纳博士花了几十年的时间发现代谢途径，并确定代谢紊乱如何影响健康和疾病。布伦纳博士被两个不同寻常的事实震惊了：(1)几乎所有的乳糜泻患者都很瘦，但他们都有MASLD；(2)乳糜泻患者都厌恶甜食。知道肝脏在多种代谢应激条件下会增加FGF21激素的水平，并且高剂量的FGF21会导致对甜食和酒精的厌恶，Brenner博士假设CD中的特定压力会导致肝脏中的脂肪堆积和FGF21的产生。布伦纳博士说：“就像对男性罕见的遗传性乳腺癌病例的研究导致了对女性常见乳腺癌病例的关键基因的精确定位一样，我们利用乳糜泻作为模型来理解为什么肝脏在瘦的状态下会产生脂肪而不是燃烧脂肪。”“我们发现，关键在于一种名为G3P的小分子的积累，这种小分子可以激活ChREBP，一种开启脂肪合成基因的蛋白质。”这项工作是令人惊讶的，因为G3P之前没有被确定为ChREBP的激活剂，而诱导FGF21的条件，包括生酮饮食（缺乏碳水化合物）和消耗简单碳水化合物，都无法理解。
根据这项研究，G3P机制有可能解释肝脏脂肪合成的逻辑，同时也解释了G3P如何作为应激信号打开FGF21。研究结果提出了解决MASLD的新治疗方法。当G3P-ChREBP开启脂肪合成时，它也会以一种可能被药物靶向的方式关闭脂肪燃烧。此外，医生可以开基于g3p的药物来获得FGF21的效果，即抑制对甜食的食欲，同时开启脂肪燃烧途径。正在进行的研究将是探索这些治疗途径的关键，为乳糜泻患者、患有脂肪肝的瘦人以及其他基于fgf21的治疗可能有助于减肥和/或促进更健康饮食和生活方式的人带来希望。“我们的主要目标是将我们对代谢功能障碍的理解转化为对面临这些相互关联疾病的人们的切实益处，”布伦纳博士说。“通过帮助发现治疗根本原因的新方法，这项研究使我们离实现这一目标又近了一步。”
