利用REACH实验数据对易于生物降解物质的预测方法进行比较评估

《Computational Toxicology》：A comparative assessment of predictive methods for ready biodegradation using REACH experimental data

本研究通过 curated 数据集（2684种化学品）评估了Biowin、Opera、Vega、Catalogic及K?rner等模型的生物降解性预测性能，发现Biowin 6平衡准确性最高（0.750），但所有模型整体准确性受实验变异限制，共识模型未显著提升性能。数据集已公开，支持模型开发与验证。

　　
本文针对工业化学品生物降解性的预测模型进行了系统性评估，重点比较了五种主流模型（Biowin系列、Opera、Vega、Catalogic和K?rner团队模型）的预测性能与适用性域覆盖范围。研究基于从REACH注册数据中严格筛选出的2684个化合物实验数据集，通过结构标准化、实验结果一致性验证等流程，构建了包含691个易降解和1993个难降解化合物的基准数据集。该数据集通过排除多组分物质、未通过验证的实验等冗余信息，显著扩展了现有模型训练集的规模，为后续模型开发提供了重要资源。

### 1. 模型性能评估体系
研究采用多维度指标综合评估模型：
- **核心预测指标**：平衡准确率（BA）、灵敏度（Recall）、特异性（Precision）、F1分数。其中平衡准确率是主要评估指标，反映模型对正负类别的均衡识别能力。
- **适用性域覆盖**：衡量模型在实际工业化学空间中的有效预测范围。研究发现，不同模型对结构复杂性的适应能力差异显著，例如：
- Biowin 6通过42个结构片段的定量分析，覆盖工业化学空间达91%
- Vega基于树结构分类，适用性域仅28.5%
- **预测可靠性**：通过负预测值（NPV）评估模型对易降解化合物的判别能力，发现Biowin 3在特定阈值下（2.25）的NPV仅为34.2%，而Catalogic模型在允许惰性片段时NPV提升至56.4%

### 2. 各模型关键表现
#### 2.1 Biowin系列模型
- **Biowin 1/2**：线性/非线性回归模型，平衡准确率0.664-0.619，对复杂分支结构预测能力受限
- **Biowin 3**：时间预测模型，采用2.25阈值时灵敏度仅21.7%，但特异性高达98.4%
- **Biowin 5/6**：升级版模型，使用42个结构片段，平衡准确率提升至0.750，F1分数达0.853
- **关键发现**：非线性模型（Biowin 2/6）在保持高特异性的同时，通过片段数量扩展显著改善难降解化合物识别（灵敏度达82.7%）

#### 2.2 Opera模型
- 采用加权k近邻算法，平衡准确率0.714
- 结构相似性评估显示，其适用性域通过双阈值机制（全局适用性+局部适用性）实现，但过度依赖结构相似性导致对环状化合物的预测偏差率达23%

#### 2.3 Vega模型
- 基于碎片关联分析，平衡准确率0.771（最高）
- 但适用性域覆盖仅28.5%，对长链烷烃等复杂结构的预测稳定性不足

#### 2.4 Catalogic模型
- 机械降解动力学模型，采用物理化学性质约束：
- **默认设置（inert=False）**：平衡准确率0.703，覆盖34.8%
- **允许惰性片段（inert=True）**：覆盖提升至56.3%，但特异性下降至56.4%
- 实验验证显示，当BOD值在50-70%区间时，预测准确率骤降至33.5%

#### 2.5 K?rner团队模型
- 基于XGBoost的机器学习模型，平衡准确率0.629
- 虽覆盖全部DSSTox数据库（100%适用性域），但NPV仅37.8%，对易降解类别的误判率高达43%

### 3. 共识模型分析
采用多数投票机制对2-9种模型组合进行测试：
- **最优组合**：Biowin 2 + 3 + 6，平衡准确率0.735（较单一模型提升2.3%）
- **关键发现**：
- 精度（PPV）普遍在87-97%之间，但对难降解类别的误报率（False Positive）仍达18-24%
- NPV提升效果显著，最优组合达59.2%（较Biowin 6提升10.4%）
- 适用性域覆盖普遍下降15-30%，限制模型应用范围

### 4. 核心挑战与改进方向
#### 4.1 数据质量限制
- 32%的REACH注册数据因结构歧义（如同分异构体、CAS号错误）被排除
- 惰性片段处理差异导致模型间结果波动（如Catalogic inert选项改变使特异性和覆盖范围产生±15%变化）

#### 4.2 结构表征瓶颈
- 二维UMAP可视化显示，多数模型训练集集中在芳香环/杂环化合物区域（占工业化学空间73%）
- 直链烷烃等简单结构预测准确率普遍低于85%

#### 4.3 模型机制缺陷
- 传统QSAR模型（如Biowin）依赖人工设计片段，对分子连接方式敏感性不足
- 机器学习模型（如K?rner）虽覆盖广，但未有效捕捉分子体积、分支度等关键结构特征
- 研究发现，当化合物碳数超过20时，所有模型预测误差率增加2-3倍

#### 4.4 适用性域定义问题
-现行适用性域评估主要依赖分子相似度（Tanimoto系数），但未考虑动态降解路径
- 例如，含多个羟基的支链化合物在Biowin模型中会被误判为易降解，因其片段组合概率计算未充分反映空间位阻效应

### 5. 实践应用建议
1. **筛选阶段**：
- 优先选择高灵敏度模型（如Biowin 6达82.7%）
- 结合特异性要求（如 Catalogic NPV达56.4%）
- 对高疑义化合物（预测值0.3-0.7）建议追加实验验证

2. **监管决策**：
- 当需要高置信度否定结论时，采用共识模型（NPV可达84.4%）
- 对新化合物，推荐先通过Biowin 6进行初步筛查（适用性域覆盖91%）

3. **模型优化方向**：
- 引入动态适用性域：结合分子动力学模拟预测降解路径
- 开发多尺度片段库：整合原子级（<1?）和分子级（>5?）结构特征
- 建立可解释性评分：通过SHAP值分析揭示关键预测因子（如含氧官能团数量对易降解性贡献度达62%）

### 6. 数据集价值与局限
- **贡献**：
- 扩展最大训练集（K?rner模型）至1273例
- 包含537种首次用于模型验证的化合物
- 提供20种矛盾数据案例（如某化合物在3个独立测试中分别显示易/中/难降解）
- **局限**：
- 排除43%的UVCB数据，可能影响模型对复杂制剂的预测
- 未涵盖极端条件（如pH>10或<4）下的降解行为
- 实验数据中约15%的BOD值存在±5%波动范围

### 7. 未来研究方向
1. **数据增强**：
- 通过SMILES生成算法扩展训练集
- 开发多尺度实验数据库（整合LC-MS/MS谱图数据）

2. **模型创新**：
- 融合物理约束的图神经网络（GNN）模型
- 开发基于强化学习的动态适用性域算法

3. **标准化建设**：
- 制定统一的模型验证流程（如包含不同溶剂体系的测试组）
- 建立降解动力学数据库（关联半衰期与结构特征）

本研究为监管机构提供了重要参考：Biowin 6在适用性域覆盖与预测性能间取得最佳平衡，适合作为常规筛查工具。对于高优先级物质，建议采用多模型共识机制，但需注意其适用性域收缩约30%。后续研究应着重解决结构复杂性建模与动态适用性域定义问题，这对提升模型在药物中间体、高分子材料等复杂体系中的应用至关重要。