关于“动物蛋白和植物蛋白的常规摄入量与全因死亡率、心血管疾病相关死亡率或癌症相关死亡率无关：一项NHANES III分析”的讨论

《Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism》：Discussion of “Animal and plant protein usual intakes are not adversely associated with all-cause, cardiovascular disease-, or cancer-related mortality risk: an NHANES III analysis”

动物蛋白摄入与癌症死亡率关联性研究存在统计矛盾、反向因果、混杂因素未调整及缺乏比较分析等方法学局限，影响结论可靠性。

　　

我非常有兴趣地阅读了Papanikolaou等人（2025年）的文章，该文章利用NHANES III数据研究了动物蛋白和植物蛋白摄入量与死亡率之间的关联。这项研究特别值得注意，因为它表明特定来源的蛋白摄入量与较高的死亡风险无关，并提出动物蛋白可能对癌症死亡率具有轻微的保护作用，提供了宝贵的观察性见解。尽管这项研究提供了重要的数据，但我希望就结果的解释提出一些方法学上的考虑。

作者报告称，动物蛋白摄入量与癌症死亡率之间的关联的 hazard ratio（HR）为0.95（95%置信区间：0.91–1.00；p = 0.04）。然而，众所周知，如果HR的95%置信区间包含零值1，则相应的p值必须大于0.05（Tan和Tan 2010）。因此，置信区间包含1.0而p值小于0.05的情况是矛盾的。这种差异可能是由于四舍五入或用于估计置信区间和p值的方法不同所致。无论这种不一致性的原因是什么，置信区间的解释是明确的：由于区间包含了零值（1.0），因此不能排除零假设。尽管如此，作者仍表示他们观察到“动物蛋白对癌症死亡率有轻微但显著的保护作用”。这种说法似乎有些夸大，因为置信区间包含零值表明，充其量，这一证据是边缘性的，不太可能在临床上具有实际意义（Hawkins和Samuels 2021）。使用更谨慎的措辞会更好，以避免夸大这些边缘性的统计发现。

此外，另一个重要的方法学考虑是反向因果关系的潜在性。在关于饮食和癌症结果的观察性研究中，患有临床前或未诊断疾病的参与者可能在诊断前改变他们的饮食习惯，从而产生一种表面上看起来是由疾病早期变化引起的关联，而非饮食的因果效应。在其他观察到肉类消费对癌症风险有不利影响的研究中，进行了敏感性分析，排除了随访前两年内发生的事件，以尽量减少这种偏差（Knuppel等人2020；Hermans等人2021）。在本研究中，没有进行此类分析，这表明观察到的动物蛋白摄入量与癌症死亡率之间的适度负相关可能受到反向因果关系的影响。

此外，模型仅调整了年龄、性别、体力活动、吸烟状况和总能量摄入量。鉴于癌症病因的复杂性，这样的调整不足以解释其他相关因素（包括家族史、酒精摄入量、BMI、饮食模式、环境暴露和共病）造成的残余混杂因素。

最后，一个关键的局限性是作者没有考虑对照营养素，也没有进行替代分析。尽管观察到动物蛋白摄入量与癌症死亡率之间存在负相关，但尚不清楚哪些食物被替代以增加动物蛋白的摄入量。例如，动物蛋白摄入量的增加可能伴随着其他食物（如某些超加工产品）消费量的减少，鉴于当前的饮食模式，这是完全可能的。然而，这些食物被替代并不意味着动物蛋白本身对癌症风险没有影响。值得注意的是，对NHANES III数据的分析（即本研究中使用的数据集）表明，用等热量的植物蛋白替代动物蛋白与全因死亡率和癌症死亡率的下降趋势相关（Li等人2025）。在其他主要队列研究中也观察到了类似的结果，包括EPIC研究、护士健康研究和卫生专业人员随访研究（Song等人2016；Sieri等人2022）。因此，尽管作者承认了这一局限性，但其缺失显著限制了这些结果在更广泛科学文献中的适用性。

总之，虽然Papanikolaou等人提供了宝贵的观察性数据，但由于讨论的方法学问题，他们的发现的应用范围非常有限。考虑到潜在的反向因果关系、残余混杂因素、缺乏适当的对照或替代分析，以及置信区间和p值解释方面的问题，这一点尤为重要。在解释研究结果以做出基于证据的饮食决策时尤其如此。科学证据是累积形成的，必须将个别研究放在更广泛的文献背景下进行解释，才能得出关于饮食和健康结果的可靠结论。