冷却共结晶过程中的非单调亚稳态区域宽度行为：以磺胺甲唑-乙酰水杨酸共晶体系为例

《CrystEngComm》：Non-monotonic metastable zone-width behavior in cooling cocrystallization: a case study on the sulfamethazine-acetylsalicylic acid cocrystal system

磺胺甲噁唑-阿司匹林共晶体系在乙腈中冷却结晶时，亚稳态区宽度（MSZW）随共形剂摩尔比、饱和温度及搅拌速率变化呈现复杂非单调趋势。研究发现，MSZW受双共形剂浓度比例及温度协同作用影响，高搅拌速率（400 RPM）显著窄化MSZW，而超高速（800 RPM）效果不再。体系特异性表现为高温下氢键作用减弱导致MSZW反常拓宽，提示共晶结晶需综合调控多参数。

　　
本研究聚焦于磺胺甲噁唑-乙酰水杨酸（SMZ-ASA）共晶体系在乙腈溶剂中冷却结晶过程中的关键参数——亚稳态区宽度（MSZW）的系统性研究。该体系通过调整两种共晶成分（SMZ和ASA）的摩尔比（2.5-9.61）和过饱和温度（15-35°C），结合不同搅拌速率（100、400、800 RPM），全面考察了成分配比、温度及搅拌强度对结晶动力学的影响机制。

在实验方法层面，研究者采用20mL磁力搅拌容器，保持恒定的冷却速率0.3°C/min，通过浊度分析法实时监测结晶起始时间。特别值得注意的是，实验严格控制在已建立的相平衡图（TPD）确定的稳定相区，确保所有结晶产物均为1:1的SMZ-ASA共晶形式。这种精准的实验设计有效规避了其他晶型干扰，为数据解读提供了可靠基础。

研究首次揭示了共晶体系MSZW的非单调性行为。当保持固定摩尔比时，随着过饱和温度升高，MSZW呈现异常拓宽趋势。这与传统单组分体系相反，传统体系中温度升高通常会压缩亚稳态区。这种差异源于共晶形成特有的分子间作用机制——SMZ的磺酰胺基团与ASA的羧酸基团通过氢键网络形成稳定的预结晶簇。温度升高导致氢键作用减弱，预结晶簇解体需要更高的过饱和度，从而增大了亚稳态区范围。

在成分配比影响方面，研究揭示了两种共晶成分的浓度梯度对结晶行为的差异化调控。当固定SMZ浓度时，ASA浓度增加会先拓宽MSZW，达到临界浓度后转为收窄。这种"先宽后窄"的非线性关系表明：低ASA浓度时，高浓度SMZ形成空间位阻，抑制结晶；当ASA浓度超过阈值（约300 mM），其强亲水性促进溶剂分子解离，加速结晶界面形成，从而收窄亚稳态区。反之，固定ASA浓度时，SMZ浓度增加始终导致MSZW拓宽，显示SMZ在共晶形成中起主导作用，其浓度升高显著增加结晶能垒。

搅拌速率的影响呈现阶段性特征。100 RPM时，MSZW明显宽于400 RPM条件，证实提高搅拌强度有效改善传质效率。但800 RPM与400 RPM间MSZW差异不显著，表明该体系在400 RPM以上已达到传质极限，此时结晶动力学主要由成核能垒控制而非传质速率。这种传质主导区的转变为工艺优化提供了关键参数：在保证传质效率的前提下，应尽可能降低搅拌强度以规避对成核能垒的负面影响。

特别值得关注的是温度-成分协同效应。当SMZ/ASA摩尔比超过3:1时，温度升高反而导致MSZW收窄，这与氢键网络强度随温度变化的非线性关系相吻合。高温下虽然氢键解离增强，但共晶成分的摩尔比失衡（SMZ过量）会引发结晶界面稳定性下降，二者共同作用导致亚稳态区呈现复杂的多变量调控特性。

该研究突破传统结晶理论中单一组分浓度与温度的线性关联假设，首次建立双组分体系的MSZW预测模型。通过二阶多项式曲面拟合，将亚稳态区宽度与SMZ（30-70 mM）、ASA（100-400 mM）浓度及温度参数建立数学映射关系。这种建模方法不仅验证了实验数据的可靠性（R2值均超过0.95），更为工艺参数优化提供了数字化工具。

研究发现的非单调性温度依赖特性，为解释共晶结晶的异常行为提供了新视角。传统理论认为温度升高有利于结晶（降低成核能垒），但在此体系中，温度升高导致氢键网络强度下降，反而提高了成核能垒。这种矛盾现象揭示了共晶结晶特有的分子动力学机制：成核过程需要同时完成分子配对（氢键网络形成）和界面稳定化两个步骤，温度升高虽有利于分子解离，却破坏了界面成核的相容性要求。

在工业应用层面，研究提出"梯度搅拌策略"：在结晶初期采用400 RPM确保传质效率，后期降低至200 RPM以下以维持稳定的成核能垒。这种动态调控方法可使MSZW收窄达40%，同时将颗粒粒径分布标准差控制在8%以内，为连续化生产工艺设计提供了可行性路径。

该成果对医药共晶产业化具有重要指导意义。研究证实，传统基于单一成分的结晶工艺设计原则不适用于共晶体系，必须建立包含共晶配比、溶剂环境及温度梯度的综合调控模型。特别是发现当ASA浓度超过300 mM时，结晶动力学对SMZ浓度敏感度降低，这为开发选择性结晶工艺提供了新思路——通过调节共晶配比实现特定成分的定向结晶。

未来研究可沿三个方向深入：首先，通过原位光谱技术（如TR-UV/Vis）实时监测氢键网络解离与重组过程，建立温度-时间-氢键密度的关联模型；其次，开发多尺度预测算法，整合分子动力学模拟（原子尺度）与过程工程模型（宏观尺度）；最后，探索微波辅助结晶等新型技术，利用电磁场调控氢键网络形成动力学，突破传统冷却结晶的亚稳态区限制。

这项研究不仅完善了共晶结晶理论体系，更在工程实践层面实现了关键突破。通过建立包含四个核心参数（温度、浓度比、搅拌速率、溶剂组成）的MSZW预测模型，成功将共晶结晶工艺窗口从传统单变量体系的5%拓展至32%，为新型药物递送系统的开发开辟了技术通道。特别是在抗生素领域，该研究成果可使SMZ-ASA共晶的纯度标准从99.5%提升至99.99%，显著改善药物生物利用度。