《Archives of Biochemistry and Biophysics》：Quercetin enhances muscle FNDC5/irisin, partly through AMPK activation, and induces white adipose tissue browning in high-fat-fed rats.
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本研究发现槲皮素通过激活FNDC5/irisin通路及AMPK/PGC-1α信号轴，上调WAT中PRDM16、UCP-1等褐色脂肪相关蛋白，减轻高脂饮食诱导的iWAT肥大和胰岛素抵抗。
维多利亚·穆西亚·萨埃兹（Victoria Muscia Saez）、迪亚汉·珍妮特·佩尔迪卡罗（Diahann Jeanette Perdicaro）、塞西莉亚·罗德里格斯·兰齐（Cecilia Rodriguez Lanzi）、埃莱奥诺拉·克雷莫尼尼（Eleonora Cremonini）、帕特里夏·奥特伊扎（Patricia Oteiza）、玛塞拉·阿莱汉德拉·巴斯克斯·普里托（Marcela Alejandra Vazquez Prieto）
阿根廷门多萨市库约国立大学（Universidad Nacional de Cuyo）医学院肥胖营养与病理生理学实验室，以及库约医学与实验生物学研究所（IMBECU）-CONICET
摘要
鸢尾素（Irisin）是一种在体力活动期间释放的肌因子，能够促进白色脂肪组织（WAT）的棕色化，从而带来多种代谢益处。我们之前已经证明，补充黄酮类化合物槲皮素（Quercetin，简称Q）可以缓解高脂饮食（HFD）引起的内脏白色脂肪组织肥大、炎症和胰岛素抵抗。在本研究中，我们旨在探讨这些有益效果是否与槲皮素上调肌肉纤维连接蛋白3型结构域蛋白5（FNDC5）/鸢尾素以及解偶联蛋白1（UCP-1）的表达有关，同时观察这些变化在腹股沟白色脂肪组织（iWAT）中的表现。实验结果显示，连续6周接受高脂饮食的大鼠肌肉中的FNDC5和过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）水平低于对照组。补充槲皮素（20毫克/千克/天）后，这些不良效应得到逆转，肌肉中的p-AMPK水平和血浆中的鸢尾素水平显著升高。此外，槲皮素还上调了与白色脂肪组织棕色化相关的关键蛋白（如PRDM16、PGC-1α、PPAR?和UCP-1），并减轻了高脂饮食引起的腹股沟白色脂肪组织质量增加和肥大。为了进一步研究槲皮素对FNDC5/鸢尾素通路的影响，我们使用棕榈酸刺激L6肌管。结果发现，1微摩尔的槲皮素能够阻止棕榈酸导致的p-AMPK和FNDC5水平下降，并促进细胞分泌鸢尾素；同时还能抑制棕榈酸引起的Pgc1α和Fndc5 mRNA水平下降。通过转染Pgc-1α siRNA发现，Pgc-1α在槲皮素上调FNDC5的过程中起着关键作用。总体而言，研究结果表明，槲皮素可能通过上调肌肉中的FNDC5/鸢尾素通路来减轻高脂饮食引起的腹股沟白色脂肪组织肥大。
引言
过多的脂肪积累，尤其是脂肪细胞肥大，会导致慢性、低级别的全身性炎症，并显著增加胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病等健康问题的风险。能量摄入过量（尤其是饱和脂肪和/或糖类）以及久坐的生活方式是导致肥胖相关疾病的主要因素（1）。
白色脂肪组织（WAT）是甘油三酯储存和脂肪酸释放的主要场所，而棕色脂肪组织（BAT）则通过表达解偶联蛋白1（UCP-1）来专门进行产热。UCP-1能够促进线粒体呼吸与ATP合成之间的解偶联，从而产生热量（2）。值得注意的是，在寒冷刺激、运动或β-肾上腺素能信号作用下，白色脂肪组织中会出现类似棕色脂肪的细胞，这一现象称为“棕色化”（3）。近年来，腹股沟白色脂肪组织中棕色脂肪细胞的增加因其对肥胖和胰岛素抵抗的保护作用而受到关注（4）。
鸢尾素是一种在运动期间由多种组织（如骨骼肌、心脏、大脑和脂肪组织）中的纤维连接蛋白3型结构域蛋白5（FNDC5）裂解而释放的肌因子（5, 6）。过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）是一种核转录因子，对FNDC5的合成至关重要（7）。它还受到多种参与线粒体生物发生的因素的调控，例如AMP激活蛋白激酶（AMPK）（8）。在骨骼肌中，AMPK/PGC-1α通路的激活可以促进FNDC5的表达并增加鸢尾素的释放（7）。
释放到血液中的鸢尾素作用于白色脂肪组织，刺激UCP-1及其他产热基因的表达，增强线粒体活性并促进热量产生（9）。这种机制将骨骼肌活动与全身代谢改善联系起来（7, 9）。
最近的研究表明，某些膳食中的生物活性化合物能够模拟运动引起的鸢尾素分泌效应（10, 11, 12, 13）。槲皮素（Q）是植物中含量最丰富的黄酮类化合物之一，常见于洋葱、苹果、葡萄、蓝莓、茶叶和西兰花等食物中，据认为它有助于缓解与肥胖相关的病理变化（14, 15, 16）。我们之前的研究已经证明，补充槲皮素可以减轻高脂饮食引起的内脏脂肪组织肥大和炎症，从而通过促进健康的脂肪组织生成和血管生成来改善胰岛素抵抗（17）。
基于以上研究，本实验旨在探讨槲皮素在高脂饮食大鼠中的有益效果是否与肌肉中AMPK–PGC-1α–FNDC5/鸢尾素通路的激活以及腹股沟白色脂肪组织（iWAT）的棕色化有关。我们使用棕榈酸刺激的L6肌管进一步探讨了槲皮素的作用机制。
材料
标准饲料由GepsaFeeds（阿根廷布宜诺斯艾利斯）提供。牛脂和猪脂来自Recreo Refrigerating Industries SAIC（阿根廷圣菲）。鸢尾素竞争性ELISA试剂盒购自AdipoGen SA（瑞士利斯特阿尔）。PPAR?（sc-7273）、PGC-1α（sc-517380）、siRNA（sc-72151）和HSC-70（B-6）（sc-7298）抗体购自Santa Cruz Biotechnology（美国加利福尼亚州圣克鲁兹）。
槲皮素可防止高脂饮食引起的肌肉中FNDC5/鸢尾素通路下调
正如我们之前的研究（17）所显示的，连续6周的高脂饮食会导致代谢紊乱，包括葡萄糖耐受性下降（表现为葡萄糖耐量测试结果异常）、血浆空腹胰岛素水平升高以及炎症指标上升，而补充槲皮素可以缓解这些症状。
本研究进一步探讨了槲皮素是否也能通过调节/激活肌肉中的FNDC5/鸢尾素通路来发挥这些代谢益处。
讨论
脂肪细胞肥大在脂肪组织功能障碍和炎症中起着关键作用，它是胰岛素抵抗及其相关代谢紊乱（如2型糖尿病和心血管疾病）发展的主要原因（32, 33）。虽然饱和脂肪的过量摄入会显著增加脂肪积累和脂肪细胞肥大，但摄入多酚等生物活性化合物可能有助于减轻这些现象（17, 34）。
作者贡献声明
埃莱奥诺拉·克雷莫尼尼（Eleonora Cremonini）： 负责初稿撰写、研究设计、数据分析与整理。
塞西莉亚·罗德里格斯·兰齐（Cecilia Rodriguez Lanzi）： 负责初稿撰写、方法学设计、数据分析与整理。
玛塞拉·阿莱汉德拉·巴斯克斯·普里托（Marcela Alejandra Vazquez Prieto）： 负责审稿与编辑、资源协调、项目管理、方法学设计、数据分析与概念框架构建。
帕特里夏·伊莎贝尔·奥特伊扎（Patricia Isabel Oteiza）： 负责初稿撰写、资源协调与概念框架构建。
迪亚汉·珍妮特·佩尔迪卡罗（Diahann Jeanette Perdicaro）： （未提供具体贡献）
数据可用性
本文支持的数据已作为电子补充信息（ESI）的一部分提供。
利益冲突
作者声明与本研究无任何利益冲突。
致谢
本研究得到了阿根廷国家科学技术促进局（Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica，项目编号Pict 2018-03056、Pict 2021-00397和PIP 0015-CONICET）以及库约国立大学（Universidad Nacional de Cuyo，项目编号J037-T1）的支持。P.I.O在人类实验室的研究得到了美国农业部-NIFA（NIFA-USDA，项目编号CA-D-NTR-2819-H）的资助。P.I.O是阿根廷CONICET的名誉研究员。V. M. S和C.R.L获得了富布赖特奖学金。图形摘要使用
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