用二氯乙酸刺激丙酮酸脱氢酶复合体可能有助于改善脓毒性心脏功能障碍

《Shock》：Pyruvate Dehydrogenase Complex Stimulation With Dichloroacetate May Improve Septic Cardiac Dysfunction

脓毒症导致心肌功能障碍，DCA通过激活PDH改善心脏代谢和功能，早期提升每搏输出量，晚期增强收缩力，代谢中间产物减少，需进一步验证临床应用。

　　

摘要 通俗语言总结

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背景：

心肌病是败血症的常见并发症，会导致发病率和死亡率增加。然而，败血症性心肌病的分子机制尚未完全明了。二氯乙酸（DCA）通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase），从而抑制其亚基的磷酸化，进而使丙酮酸脱氢酶（PDH）失活，从而改善败血症小鼠模型中的线粒体呼吸和生存能力。在本研究中，我们利用小鼠败血症模型探讨了DCA在败血症性心脏功能障碍中的作用。

方法：

通过对小鼠进行盲肠结扎和穿刺（CLP）实验，研究其对败血症的分子反应和心脏超声变化。给予DCA以观察PDH激活对早期和晚期败血症期间心脏功能及心肌代谢底物产生的影响。使用基质辅助激光解吸/电离成像质谱（Matrix-assisted laser desorption/ionization imaging mass spectrometry）技术来检测代谢变化的空间分布。

结果：

CLP显著增加了PDH E1α亚单位的磷酸化（导致PDH失活），而DCA治疗则使PDH E1α的磷酸化水平恢复到基线水平，同时不影响总PDH E1α的含量。在CLP发生时给予DCA可改善心脏前负荷和每搏输出量（stroke volume），且在CLP后12小时仍不改变心脏收缩力。然而，在CLP后30小时，无论心脏负荷如何，DCA均显著增强了心脏收缩力。DCA治疗后心脏功能的改善与代谢中间产物（如生酮氨基酸、琥珀酸和棕榈酰肉碱）的产生减少有关。成像质谱显示CLP后异柠檬酸（itaconate）的表达增加，而DCA治疗可缓解这一现象。

结论：

我们的研究发现，败血症会降低心脏组织中的PDH活性。通过DCA重新平衡PDH活性可改善CLP后的心脏功能。尽管成像质谱技术能够检测到异柠檬酸浓度的变化并识别三羧酸循环代谢物，但仍需进一步研究以确定DCA是否为治疗败血症性心肌病的有效药物。

通俗语言总结：本研究探讨了二氯乙酸（DCA）对败血症小鼠心脏功能的影响。败血症常导致心脏问题。研究人员发现，败血症会降低丙酮酸脱氢酶（PDH）的活性，而PDH是心肌细胞能量产生的关键酶。DCA治疗可恢复PDH活性，在给药后12小时改善每搏输出量，在30小时增强心脏收缩力。此外，DCA还改变了代谢途径，使得生酮氨基酸、琥珀酸和棕榈酰肉碱等代谢中间产物的产生减少。虽然DCA在改善败血症期间的心脏功能方面显示出潜力，但仍需更多研究来证实其作为败血症性心肌病治疗药物的疗效。