高频刺激诱发的人类继发性痛觉过敏的神经相关性机制

《PAIN Reports》：Neural correlates underlying high-frequency stimulation-induced secondary hyperalgesia in humans

中枢敏化（CS）可通过高频率电刺激（HFS）诱导，本研究利用功能磁共振成像（fMRI）分析健康人群HFS诱导的CS神经机制。结果显示，HFS显著增强痛觉相关脑区（后岛叶、前扣带回、脑干核团等）的神经活动，并改变功能连接，提示从抑制到促进的转变，与辣椒素诱导的CS模型一致。

　　
### 研究背景与意义
中枢敏化（Central Sensitization, CS）是慢性疼痛的重要神经机制，表现为对非致痛性或轻微致痛刺激的异常反应。尽管实验性CS模型（如辣椒素诱导）已广泛用于研究疼痛的神经机制，但高频率电刺激（High-Frequency Electrical Stimulation, HFS）作为另一种诱导CS的模型，其神经影像学证据尚未充分阐明。本研究通过功能磁共振成像（fMRI）技术，首次系统分析了HFS诱导的CS在健康人群中的脑活动特征，旨在揭示其与疼痛感知增强相关的神经网络变化，为慢性疼痛的早期药物开发提供生物标志物依据。

### 研究方法与设计
#### 1. 研究对象与伦理
研究纳入18名健康受试者（年龄21-38岁，男女比例均衡），排除存在慢性疼痛、神经系统疾病或MRI禁忌症者。伦理审查由牛津大学独立委员会批准（编号20/SW/0017），所有参与者签署知情同意书。

#### 2. HFS诱导模型
- **刺激参数**：采用多极电极对左下肢内侧皮肤进行刺激，频率100Hz，脉宽1秒，间隔9秒，刺激强度为检测阈值的20倍。
- **时间线**：分为基线期（未刺激）和HFS后20分钟（刺激结束约30分钟）两个fMRI扫描阶段。
- **痛觉评估**：通过机械点刺刺激（1cm外HFS区域）和视觉模拟量表（VAS）量化痛感，排除主观干扰因素。

#### 3. fMRI数据采集
- **扫描协议**：包括静息态BOLD成像、机械痛刺激诱发BOLD反应、动脉自旋标记（ASL）血流量测量及磁场校准。
- **影像参数**：3T西门子PRISMA扫描仪，空间分辨率2×2×2mm，序列时间1.17秒，通过空间平滑（5mm）和运动校正消除噪声。
- **预处理**：使用FSL工具包进行头颅标准化、场强校正及独立成分分析（ICA）去噪。

#### 4. 功能连接分析
- **种子区域选择**：中脑导水管周围灰质（vlPAG）和楔形核（NCF）作为核心调控区域。
- **分析方法**：全局混合效应模型结合小体积校正（ROI分析），采用非参数 permutation测试（5000次迭代）控制假阳性。

### 关键发现
#### 1. 疼痛相关脑区激活增强
- **皮层区域**：后岛叶（pINS）、前扣带回（ACC）、次级躯体感觉皮层（SII）及杏仁核（AMY）的BOLD信号显著升高（Z值>3.1，p<0.05）。
- **脑干区域**：楔形核（NCF）激活增强，该区域在动物模型中已被证实与CS维持相关，但人类研究较少。
- **痛觉相关性**：岛叶激活程度与痛觉强度呈正相关（r=0.50，p=0.02），印证了岛叶作为疼痛初级处理区的功能定位。

#### 2. 功能连接模式转变
- **vlPAG与皮层连接**：静息状态下，vlPAG与SII、pINS呈负相关（抑制性连接），HFS后负相关性减弱甚至转为正相关，提示疼痛下行调控系统的抑制功能被破坏。
- **NCF与后扣带回（PCC）连接**：HFS后NCF与PCC的功能连接显著降低（Z>3.1，p<0.05），可能反映脊髓背角与皮层间的信号整合障碍。

#### 3. 行为学数据验证
- **痛觉强度**：基线至HFS后，VAS评分从14.73增至32.31（p<0.001）。
- **痛觉不愉快度**：从16.06升至39.78（p<0.001），与岛叶激活增强趋势一致。
- **HFS耐受性**：仅1名受试者因不适终止实验，其余均完成全部扫描，显示模型安全性较高。

### 理论贡献与临床启示
#### 1. HFS模型的神经机制验证
- **一致性发现**：与辣椒素诱导CS的研究（如Zambreanu等，2015）结果吻合，均显示岛叶、前扣带回及脑干疼痛相关核团激活增强。
- **特异性发现**：楔形核（NCF）激活与痛觉强度无直接关联，提示其可能更反映脊髓背角神经元的突触可塑性变化（如长时程增强LTD），而非中枢痛觉加工本身。

#### 2. 功能连接的调控模式解析
- **下行调控失衡**：vlPAG作为疼痛下行调控的核心，其与皮层（SII、pINS）的负向连接减弱，可能通过激活脊髓背角神经元抑制痛信号传递。
- **默认模式网络（DMN）参与**：NCF与后扣带回（PCC）连接降低，而PCC属于DMN的一部分，提示CS可能影响默认网络与疼痛网络的交互。

#### 3. 实验模型优势与局限性
- **优势**：
- **持续时间长**：HFS诱导的CS可持续6小时以上，适合观察药物干预的长期效应。
- **可控性强**：刺激参数标准化程度高，适用于多中心临床试验。
- **无持续痛感**：与辣椒素模型相比，HFS后无自发痛，便于排除干扰因素。
- **局限性**：
- **伦理盲设计缺失**：未设置对照组，可能存在时间效应或心理暗示干扰。
- **空间分辨率限制**：脑干区域（如NCF）的激活检测受限于2mm3的体素分辨率，需结合高场强扫描或脑干专用序列优化。

### 未来研究方向
1. **纵向研究**：跟踪HFS诱导的CS神经变化，分析其与慢性疼痛发展的关联性。
2. **药物干预验证**：在HFS诱导的CS模型中测试镇痛药（如NMDA受体拮抗剂）对功能连接的调节作用。
3. **多模态整合**：结合ASL血流量数据与fMRI，探究CS状态下脑血流代谢重编程机制。
4. **模型普适性**：比较不同CS模型（HFS vs. 辣椒素）的神经影像特征差异。

### 结论
本研究首次通过fMRI证实HFS诱导的CS与疼痛下行调控系统的功能连接模式存在系统性改变：
1. **脑区激活**：岛叶、前扣带回及楔形核的激活增强，与疼痛信号传递链的关键节点一致。
2. **功能连接转型**：vlPAG与皮层（SII、pINS）的负向连接减弱，NCF与DMN成分（PCC）的连接降低，提示疼痛抑制通路失效而促进通路增强。
3. **模型适用性**：HFS诱导的CS在神经机制上与辣椒素模型高度相似，但其无持续痛感的特性更符合药物开发中的急性期研究需求。

该成果为开发基于神经调控的慢性疼痛疗法提供了新的靶点（如楔形核调控）和影像学评估工具（如功能连接动态监测）。