综述：疼痛研究中的真实世界数据和证据：IMMPACT全面综述及最佳实践建议

本文探讨真实世界数据（RWD）在疼痛治疗效果研究中的应用，分析其优势与局限性，提出明确研究问题、优化数据来源、严格统计方法及规范报告流程等建议，强调需平衡数据可用性与科学严谨性以提升证据质量。

　　
### 真实世界证据在疼痛研究中的应用与挑战

#### 一、真实世界数据与证据的概述
真实世界数据（RWD）指在日常医疗实践中系统收集的临床、行政或研究数据，其核心价值在于能够反映患者实际接受的治疗方案和真实效果。这类数据通过电子健康档案（EHR）、保险理赔记录、医学登记册等形式获取，具有规模大、成本低的特点。与之对应的真实世界证据（RWE）则是基于RWD分析得出的科学结论，能够为药物审批、政策制定和临床实践提供补充支持。

在疼痛研究领域，传统随机对照试验（RCT）存在局限性：患者群体过于狭窄、随访时间短、难以捕捉罕见不良反应等。而RWE通过整合分散的日常医疗数据，可更全面地评估止痛疗法的长期效果和真实场景中的适用性。例如，美国食品药品监督管理局（FDA）已明确将RWE纳入药物审批考量，欧盟药品管理局（EMA）也制定了相关指南。

#### 二、RWE研究的核心挑战
1. **数据质量与完整性**
RWD的采集通常缺乏统一标准，导致数据存在记录不全、编码混乱等问题。例如，疼痛评估常依赖主观量表（如视觉模拟量表），但不同医疗机构记录方式差异大，可能影响结果可比性。此外，部分数据源（如保险记录）可能缺乏详细的患者心理状态或社会因素信息。

2. **混杂因素控制**
RCT通过随机分组平衡已知和未知混杂因素，而RWE需依赖统计方法进行事后调整。常见方法包括：
- **倾向评分匹配**：通过统计模型平衡治疗组和对照组的基线特征（如年龄、共病史）。
- **工具变量分析**：利用与治疗选择相关但独立于结局的变量（如医保政策变化）作为工具，减少混杂偏倚。

3. **研究设计标准化**
多数RWE研究采用回顾性队列分析，但存在“事后研究”（HARKing）风险，即先分析数据再定义研究问题。为此，国际指南建议采用“预先注册研究方案”，例如通过开放科学框架（OSF）提前公示研究设计。

#### 三、疼痛研究的特殊难点
疼痛作为生物-心理-社会多维度的复杂症状，其评估存在显著异质性：
- **测量工具不统一**：不同数据库可能记录疼痛强度、持续时间或影响程度，导致结果难以横向比较。
- **数据源局限性**：保险记录难以获取疼痛日记等患者主观报告，而EHR可能受限于医院地域或科室范围。
- **长期效果追踪困难**：多数RWE研究因数据采集周期短，难以捕捉止痛药数年后的罕见不良反应。

#### 四、推荐的研究实践框架
1. **明确研究目标与人群**
- 使用“人群-干预-比较-结局-时间”（PICOT）框架定义研究问题。例如：“对于慢性腰痛患者，比较阿片类药物与非阿片类药物在6个月内的疗效及安全性”。
- 确保研究人群覆盖典型疼痛患者（如年龄、共病情况），避免因数据源偏差（如仅包含医保参保人群）导致结论不可推广。

2. **多源数据整合策略**
- **EHR数据**：优势在于患者个体数据完整（如药物处方、检查结果），但需注意单中心数据的局限性。例如，某医院EHR可能包含高剂量阿片治疗记录，但无法反映社区诊所的用药模式。
- **保险理赔数据**：适合分析用药频率和费用，但疼痛相关诊断代码（如ICD-10）常存在归类模糊问题。例如，“下背痛”可能被编码为“腰椎间盘突出”或“肌肉骨骼疼痛”，需统一分类标准。
- **医学登记册**：如PAIN OUT和CHOIR数据库，专注于疼痛管理的纵向数据，但样本量可能受限。例如，PAIN OUT已收录50万例术后疼痛数据，可支持大样本分析。

3. **分析方法优化**
- **倾向评分加权（PSW）**：适用于多中心研究，通过加权平衡不同来源患者的基线特征。
- **分层回归模型**：针对疼痛的不同维度（如急性疼痛 vs 慢性疼痛）分别构建分析模型。
- **敏感性分析**：评估未测量混杂因素（如患者心理状态）对结果的影响。例如，假设疼痛未缓解患者更可能放弃随访，需通过多重插补法修正数据缺失。

4. **伦理与合规性**
- **数据匿名化**：采用去标识化技术（如哈希编码）处理患者个人信息，符合GDPR和HIPAA等隐私法规。
- **知情同意**：对于前瞻性数据库（如CHOIR），需明确告知患者数据用途，避免“数据未经同意二次利用”的法律风险。

#### 五、典型案例与经验教训
1. **医疗 cannabis研究**
加拿大通过整合EHR、处方记录和公共安全数据，发现大麻治疗慢性疼痛的有效性与剂量相关，但存在过度使用风险。该研究通过工具变量（如医用大麻合法化时间）控制政策影响，最终被FDA纳入药物审批参考。

2. **术后疼痛管理**
PAIN OUT数据库支持全球300家医院的疼痛管理比较。研究发现，术后使用多模式镇痛（药物+物理治疗）可减少阿片类药物用量达40%，但该结论因未控制患者术后活动量差异而引发争议。

#### 六、未来发展方向
1. **标准化的疼痛数据字典**
建议由国际疼痛研究组织制定统一的疼痛评估编码标准，例如将疼痛强度分为“轻度（1-3分）”、“中度（4-6分）”、“重度（7-10分）”，并配套数据采集规范。

2. **混合研究方法创新**
结合机器学习与统计模型：利用自然语言处理技术从医生笔记中提取疼痛描述（如“夜间疼痛加重”），再通过传统统计方法验证机器学习模型的预测效能。

3. **政策驱动的数据开放**
参考英国NHS数据开放计划，建立疼痛研究专用数据平台，允许合规研究机构按“预先注册的研究方案”申请访问权限，避免HARKing。

#### 七、结论与建议
RWE为疼痛研究提供了突破传统试验局限的可能性，但需严格遵循以下原则：
- **证据等级分级**：将RWE分为I-IV级，其中I级（基于前瞻性设计）可直接支持药物审批，IV级（单中心回顾性研究）仅作参考。
- **成本效益评估**：仅在满足以下条件时开展研究：
1. 数据源包含至少3种疼痛相关变量（如VAS评分、药物使用、急诊就诊次数）；
2. 覆盖人口多样性（如包含不同种族、医保类型患者）；
3. 已通过预实验验证主要结局可测量性（如疼痛缓解率≥30%）。

未来需建立疼痛领域的RWE专属研究标准，例如扩展STROBE指南至涵盖疼痛特异性指标（如疼痛日记频率、多维度评估工具），同时推动跨数据库的元分析，以提高证据可信度。