新型免疫-营养预后比值可预测I期至III期结直肠癌患者的长期生存情况

《Frontiers in Oncology》：Novel immune-nutritional prognostic ratio predicts long-term survival in stage I–III colorectal cancer

结直肠癌术后预后评估中，整合营养免疫指标（INPR）可显著提升生存预测效能，其基于PINI和LMR的评分系统将患者分为低、中、高风险组，5年生存率分别为93.30%、59.35%和28.57%。研究通过回顾性分析556例患者，构建并验证了包含INPR、肿瘤分化、CEA等变量的nomogram模型，内外部验证均显示AUC>0.8。

　　
结直肠癌（CRC）作为全球第三大常见恶性肿瘤，其术后复发率和死亡率仍居高不下。尽管手术和辅助治疗取得进展，术后五年复发风险仍达20%-40%。传统预后模型多依赖单一生物标志物或病理特征，存在预测精度不足、临床适用性受限等问题。基于此，本研究提出整合免疫和营养指标的免疫-营养预后比率（INPR），并构建了包含INPR的多因素预后 nomogram，为临床风险分层提供新工具。

### 一、背景与问题提出
CRC术后五年生存率约50%-60%，但存在显著异质性。现有预后模型如Cox回归方程多依赖单一指标（如白蛋白、血常规参数），难以全面反映机体免疫代谢状态。研究发现，慢性炎症与营养不良通过以下机制影响预后：
1. **免疫失衡**：单核细胞（巨噬细胞前体）过度浸润肿瘤微环境，通过释放IL-6、TNF-α等促炎因子抑制T细胞活性
2. **代谢紊乱**：低白蛋白血症导致抗氧化能力下降，促进氧化应激介导的肿瘤细胞增殖
3. **营养-免疫轴**：蛋白质和热量摄入不足导致免疫细胞能量代谢障碍，影响细胞毒性功能

传统指标如PNI（营养指数）和LMR（淋巴细胞/单核细胞比）虽能反映部分状态，但存在以下局限：
- PNI仅包含血清白蛋白和淋巴细胞计数，未考虑单核细胞动态
- LMR未整合营养代谢参数
- 单指标模型对复杂交互作用捕捉不足

### 二、研究方法与技术创新
研究采用多中心回顾性队列设计，纳入556例术后病理确诊的CRC患者（训练组389例，验证组167例）。创新性体现在：
1. **双维度整合模型**：INPR通过数学加权整合PNI和LMR，PNI计算式（白蛋白×0.9 - 单核细胞×0.0007）纳入了血清白蛋白与炎症因子的动态平衡，LMR则反映细胞免疫与先天免疫的实时对抗
2. **风险分层体系**：
- 0级（低危）：PNI<3.5且LMR<2.65（生存率93.3%）
- 1级（中危）：PNI≥3.5或LMR≥2.65（生存率59.4%）
- 2级（高危）：PNI≥3.5且LMR≥2.65（生存率28.6%）
3. **机器学习辅助建模**：
- Boruta算法筛选关键变量（如肿瘤分化程度、CEA、INPR）
- 时间依赖性ROC曲线验证模型稳定性
- 决策曲线分析（DCA）评估临床净获益

### 三、核心研究发现
1. **预后分层优势**：
- INPR将患者分为三组，5年生存率差异达64.7%（高危组28.6% vs 低危组93.3%）
- 单指标模型AUC分别为0.786（PNI）和0.694（LMR），INPR提升至0.811
- 外部验证AUC达0.939（1年）、0.865（5年）

2. **关键影响因素**：
- **肿瘤生物学特征**：中分化腺癌风险最高（HR=2.57），神经侵犯阳性患者5年生存率下降42%
- **代谢指标**：CEA升高使死亡风险倍增（HR=2.53）
- **免疫代谢交互作用**：INPR=0组单核细胞占比达18.7×10^9/L，显著高于其他组（p<0.001）

3. **模型验证**：
- 内部验证：Brier评分1.6（1年）、8.8（3年）、13.0（5年）
- 外部验证：DCA显示模型在治疗阈值10%-90%区间净获益持续为正
- 时间稳定性：AUC在1-5年预测中波动范围<0.05

### 四、机制解析与临床意义
1. **生物学基础**：
- **营养-炎症轴**：白蛋白每下降1g/dL，单核细胞浸润增加15%（p=0.003）
- **免疫代谢竞争**：肿瘤微环境中的脂肪酸氧化产物抑制T细胞线粒体功能（ATP合成减少32%）
- **单核细胞极化**：HIF-1α激活促进M2型巨噬细胞分泌TGF-β，抑制CD8+ T细胞活性

2. **临床应用价值**：
- **风险分层**：INPR可将患者分为三组，指导随访强度（高危组每3个月随访 vs 低危组每6个月）
- **治疗决策**：模型显示INPR≤1患者接受辅助化疗后中位生存期延长8.2个月（95%CI 4.1-12.3）
- **经济效应**：高危组强化随访使三年内复发检出率提高27%，医疗成本增加15%（经DCA验证）

3. **技术优势**：
- **可重复性**：VIF<2.0显示指标间无多重共线性
- **动态预测**：时间依赖性AUC显示模型对中远期预后预测稳定
- **成本效益**：仅需常规血常规检测（成本约$20/例），无需额外检查

### 五、讨论与展望
1. **创新点总结**：
- 首次将PNI与LMR整合为单一预后指标
- 构建多维度nomogram（纳入5个关键变量）
- 验证模型在异质性人群（新疆多民族）中的适用性

2. **局限性分析**：
- 回顾性设计可能存在选择偏倚
- 未纳入动态营养指标（如握力、转铁蛋白）
- 需验证与影像组学特征的相关性

3. **未来研究方向**：
- 多组学整合（代谢组+免疫组）
- 动态监测INPR变化趋势
- 开发便携式血细胞分析仪实现床旁快速检测

### 六、结论
INPR模型通过整合血清白蛋白水平与淋巴细胞/单核细胞比值，构建了包含营养代谢、免疫平衡、肿瘤生物学特征的多维度预后评估体系。其AUC达0.811，显著优于单一指标（p<0.001），且在外部验证队列中表现稳定（AUC 0.939）。临床实践中，INPR可指导：
- 高危患者（INPR=0）实施每3个月CT/MRI强化随访
- 低危患者（INPR=2）采用每6个月肠镜+肿瘤标志物监测
- 中危患者（INPR=1）个体化随访方案（每4个月一次）

该模型为术后精准管理提供了新范式，尤其适用于缺乏多学科诊疗资源的基层医疗机构。后续需开展多中心前瞻性研究（目标样本量>2000例），并探索与PD-L1表达、肿瘤代谢组学的关联性。