通过染色体微阵列分析检测出的胎儿颈部透明层增厚（无论是孤立性还是非孤立性）病例中的拷贝数变异

《Frontiers in Genetics》：Copy number variants in fetuses with isolated and non-isolated increased nuchal translucency detected by chromosomal microarray analysis

染色体微阵列分析（CMA）检测孤立性与非孤立性NT增厚胎儿染色体异常的差异及NT厚度的影响。研究纳入211例NT增厚胎儿，CMA检测发现总异常检出率为29.9%，非孤立组显著高于孤立组（46.7% vs 23.2%）。孤立组中NT≥4.5mm胎儿染色体非整倍体检出率最高（12.0%），且NT增厚程度与异常率呈正相关。研究证实CMA对NT增厚胎儿的产前诊断具有重要价值，需结合超声软指标和结构异常综合评估。

　　
本研究系统探讨了染色体拷贝数变异（CNVs）在孤立性及非孤立性增厚颈项透明层（NT）胎儿中的检测率差异，并评估了NT厚度对染色体异常检出率的影响。研究纳入211例于2022年11月至2025年6月期间在梅州某医院产前超声检查确诊为NT增厚胎儿的样本，通过回顾性分析揭示CMA技术在产前诊断中的价值。

研究发现，CMA检测共识别出23例染色体数目异常（包括21三体、18三体等）、14例致病或极可能致病CNVs（涉及5p、10p/q、15q、16p等关键区域），以及26例意义不明的变异（VOUS），总检出率为29.9%。其中，71.6%的胎儿表现为孤立性NT增厚（仅NT增厚无其他超声异常），而28.4%的非孤立性NT增厚病例常伴随心脏畸形、骨骼发育异常等结构异常。值得注意的是，非孤立性NT增厚组染色体异常检出率（46.7%）显著高于孤立性组（23.2%）（p=0.001），且该差异在调整母亲年龄、孕周及样本类型（绒毛膜取样或羊水穿刺）后依然保持统计学意义。

针对NT厚度分层分析发现，在孤立性NT增厚组中，NT厚度≥4.5mm的胎儿染色体数目异常检出率（12.0%）显著高于2.5-3.4mm组（1.2%）和3.5-4.4mm组（4.7%）（p=0.045）。该趋势与既往研究结果一致，但需注意不同研究对NT临界值的定义存在差异，可能影响结果可比性。研究特别指出，在非孤立性NT增厚病例中，染色体数目异常（28.3%）与结构畸形存在显著相关性，例如10q26.11-q26.3微缺失与心肌病、5p15.33-p11微重复与颅面畸形等具体关联，为临床提供分子层面的证据支持。

在CNVs类型分布方面，孤立性NT增厚组以意义不明变异（VOUS）为主（18例，占比47.4%），而致病性CNVs（11例，占比29.5%）与厚度密切相关，3.5-4.4mm组检出率（11.6%）显著高于其他厚度组。非孤立性NT增厚组则呈现更高的染色体数目异常比例（28.3%），其中13三体（4例）和18三体（2例）占主导。值得注意的是，尽管非孤立性NT组CNVs检出率更高，但其致病性CNVs比例（5.0%）显著低于孤立性组，提示结构异常与CNVs类型存在差异。

临床意义分析显示，非孤立性NT增厚是胎儿染色体异常的重要预测因子（OR=2.779，95%CI 1.437-5.364，p=0.002），且与样本类型存在潜在关联：绒毛膜取样组异常检出率（35.7%）高于羊水穿刺组（24.3%），但未达统计学显著水平。研究特别强调，NT厚度≥4.5mm的孤立性病例中，染色体数目异常检出率达12.0%，提示需强化该厚度范围的产前干预。

技术层面，CMA通过全基因组扫描实现亚微米级CNVs检测，成功识别出包括5p15.33-p14.3（312kb）、10p14-p13（46.28Mb）等范围差异的变异，其中15q11.2微缺失与神经发育异常的关联性获得临床验证。但研究也指出，现有数据库对VOUS的解读存在局限性，需结合超声表现（孤立性/非孤立性）、家族史及动态监测进行综合判断。

该研究对临床实践具有三重指导意义：首先，建立分层检测策略，对孤立性NT增厚建议优先检测染色体数目异常，对≥4.5mm病例需加强CNVs筛查；其次，非孤立性NT增厚应作为高危筛查重点，其染色体异常检出率是非孤立组的1.6倍；最后，对VOUS病例需实施动态监测（孕中期超声+产后随访），结合多组学数据提升诊断精准度。

当前研究存在三方面局限：样本来源单一（单中心回顾性设计）、VOUS临床意义未明确（缺乏长期随访数据）、CNVs致病机制尚未完全阐明。未来需开展多中心前瞻性研究，结合无创产前检测（NIPT）数据，建立NT厚度-超声异常类型-CNVs特征的关联模型，同时加强功能验证研究以完善变异解读体系。

该成果为优化NT增厚胎儿的产前诊断路径提供了关键证据，建议临床实践中对孤立性NT增厚实施分层管理，而对非孤立性病例应常规进行CMA检测，并结合心脏超声、神经发育评估等形成综合诊断方案。特别需关注NT≥4.5mm孤立性病例的神经管畸形风险，建议在孕中期进行详细结构超声随访，并制定个性化产前咨询策略。