《Antiviral Research》：Low-level viremia increases the risk of adverse long-term outcomes in entecavir-treated patients with chronic hepatitis B
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本研究通过二次分析多中心前瞻性队列研究，评估低病毒血症（LLV）对慢性乙型肝炎（CHB）患者长期预后的影响。结果显示，LLV患者肝癌发生风险（HR=3.935, 95%CI 2.218-6.979）和纤维化进展风险（OR=5.342, 95%CI 1.630-17.480）显著高于完全病毒学应答组（CVR）。基于LLV、年龄、血小板和肝硬化的预测模型（C-index=0.778）能有效预测肝癌风险。
东季|孟文和|王文昌|韩伟|陈燕|刘燕|李乐|李旭阳|郭一凡|杨武才|董铮|王春燕|徐静|谭琳|刘永平
中国人民解放军总医院肝病科，北京100039，中国
摘要
尽管接受了恩替卡韦（ETV）治疗，部分慢性乙型肝炎（CHB）患者仍会出现低水平病毒血症（LLV）。本研究旨在评估LLV对患者长期不良结局的影响。我们对一项多中心前瞻性队列研究进行了二次分析，该研究纳入了接受肝活检并接受恩替卡韦治疗的患者。LLV定义为治疗第48周时HBV DNA水平可检测到（20-2000 IU/mL）。维持完全病毒学应答（CVR）的患者定义为HBV DNA <20 iu；与CVR患者相比，纤维化进展率分别为17.5% vs 8.7%（p=0.017）。多变量分析显示，LLV是肝细胞癌（HCC）的独立风险因素（调整后的HR：3.935；95% CI：2.218-6.979，p<0.001）和纤维化进展的独立风险因素（调整后的OR：5.342；95% CI：1.630-17.480，p=0.006）。我们开发并验证了一个包含LLV、年龄、血小板计数（PLT）和肝硬化程度的风险预测模型，其C指数为0.778，表现出优异的预测性能。综上所述，LLV显著增加了接受抗HBV治疗的CHB患者发生HCC和纤维化进展的风险。
引言
慢性乙型肝炎（CHB）感染是一个严重的全球公共卫生问题。目前可用的治疗方法，如聚乙二醇化干扰素-α（IFN-α）和核苷（NUCs），能够有效抑制HBV复制，减轻肝脏炎症和纤维化，同时降低肝硬化和肝细胞癌（HCC）的风险。1, 2, 3 然而，即使经过长期标准化抗病毒药物治疗，仍有约20%-40%的患者血浆中持续或间歇性地存在低水平的HBV DNA，这被称为“低水平病毒血症”（LLV，定义为可检测到HBV DNA但<2000 iu）。
先前的临床研究发现，LLV可能与不良结局相关，如纤维化进展、失代偿性肝硬化和HCC，尤其是在肝硬化患者中。然而，这些研究大多为回顾性研究或样本量较小，由于研究设计的局限性，提供的证据有限。6, 7, 8 这已成为CHB治疗和管理中的一个重要挑战和新的研究方向。9, 10 因此，我们利用一项多中心前瞻性队列研究的数据，探讨了LLV对接受恩替卡韦（ETV）治疗的CHB患者HCC发生和肝纤维化进展的影响，并建立了一个风险预测模型。
研究设计
本研究基于我们之前的一项大型样本量、长期随访的多中心前瞻性队列研究进行了二次数据分析。11 简而言之，该研究在2013年10月至2014年10月期间，在14个城市筛选了1,288名未经治疗的CHB患者。纳入标准主要包括年龄≥18岁以及治疗基线时Ishak纤维化评分（IFS）≥3分。排除由非CHB因素引起的慢性肝病患者。
患者特征
最初共有1,288名CHB患者被纳入研究。根据纳入标准，其中766名患者符合进一步分析的条件（图1）。通过分析患者的回答，确认所有患者均具有良好的临床依从性。在最终分析的766名患者中，182名（23.8%）患者存在LLV，584名（76.2%）患者达到了CVR。LLV组中男性比例高于CVR组（78.0% vs 67.0%，p=0.006）。
讨论
本研究发现：i) LLV的发生率为23.8%；ii) 患有LLV的NUCs治疗患者发生HCC和肝纤维化进展的风险增加；iii) 新建立的模型对风险分层具有重要的意义，强调了对该特定患者群体进行监测和管理的必要性。
长期使用NUCs为治愈CHB带来了迫切而现实的期望；然而，
作者贡献声明
郭一凡：数据分析、数据整理。李旭阳：数据整理。杨武才：数据整理。刘永平：监督、资源协调、研究经费获取、数据整理、概念构思。陈燕：资源协调、方法学设计。刘永平：写作、审稿与编辑、概念构思。韩伟：研究实施、数据整理。李乐：数据整理。刘燕：数据整理。王春燕：数据整理。东季：监督。董铮：方法学设计、研究实施、数据整理。谭琳：
利益冲突
我们声明没有利益冲突。
数据可用性声明
与本研究相关的所有数据均包含在文章中或作为补充信息提供。如需更多支持数据，可联系相应作者。
患者知情同意
所有参与者均签署了书面知情同意书
资助信息
本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号82470632）、中国国家重点研发计划（项目编号2023YFC2306800）以及中国国家重点科技项目（项目编号2013ZX10005002和2018ZX10725506）的支持。资助方未参与研究设计、数据收集、数据分析、结果解读或论文撰写。相应作者可访问所有研究数据，并对研究结果负最终责任。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
