铁稳态失衡预测β-地中海贫血患者输血后心脏反应：一项基于超声心动图的前瞻性研究

《Scientific Reports》：Alterations in iron status predict cardiac response to blood transfusion in \(\beta\) -thalassemia major

本研究针对输血依赖性β-地中海贫血（TM）患者心脏并发症风险，前瞻性评估了计划性输血（BT）前后的心脏功能变化。研究发现，即使无明显心肌铁过载（IO），循环铁状态（如LPI、NTBI）的改变及高铁蛋白血症（Ferritin >1500 ng/mL）或低钙血症（Ca <8.4 mg/dL）可预测输血后早期心功能（如GLS）变化，为TM患者心脏风险早期预警提供了新依据。

　　

在地中海贫血的治疗征途上，尽管输血和祛铁治疗已经显著延长了患者的寿命，但心脏并发症依然是悬在头顶的“达摩克利斯之剑”，是导致残疾和死亡的主要原因。传统观点认为，心肌铁过载（Iron Overload, IO）是心脏损伤的罪魁祸首。然而，临床观察发现，即使在心脏磁共振成像（MRI）T2*检测未显示明显铁沉积的患者中，心脏功能异常也时有发生。这提示我们，心脏的“罢工”可能早在铁在心肌细胞中“安家落户”之前就已悄然开始，其预警信号或许隐藏在与输血周期相伴的、更细微的心脏功能波动中，尤其是那些在血液中“游荡”的、具有潜在毒性的非转铁蛋白结合铁（Non-Transferrin-Bound Iron, NTBI）和不稳定血浆铁（Labile Plasma Iron, LPI）。

为了揭开这个谜团，由Andrea Ricci和Francesca Ferrara等人组成的研究团队在《Scientific Reports》上发表了一项前瞻性研究。他们巧妙地将目光投向了输血依赖性β-地中海贫血（Transfusion-Dependent Thalassemia, TDT）患者的一个常规临床场景——计划性输血。研究人员设想，每次输血不仅是纠正贫血的手段，更是一次对心脏应对容量和铁负荷能力的“压力测试”。通过捕捉输血前后心脏功能的瞬时变化，或许能更早、更灵敏地发现那些预示长期风险的蛛丝马迹。

为了回答上述问题，研究人员开展了一项单中心前瞻性队列研究。他们招募了20名成年TDT患者，在其计划性输注浓缩红细胞（Packed Red Blood Cell, PRBC）前（T₀）、输血后立即（T_early）以及输血后7-10天（T_late）分别进行了详细的超声心动图评估。评估指标涵盖心脏结构和功能的多个方面，包括全球纵向应变（Global Longitudinal Strain, GLS）、射血分数（Ejection Fraction, EF）、舒张功能参数等。同时，研究人员收集了患者的临床病史、生化数据（包括铁状态指标如铁蛋白、LPI、NTBI）以及心脏MRI T2*结果（若半年内可行），旨在探寻输血相关心脏功能变化的临床及生化预测因子。

本研究主要采用了以下关键技术方法：1）前瞻性队列研究设计，对20例输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者（样本来自意大利摩德纳大学医院遗传性贫血中心）进行纵向随访；2）系列超声心动图检查，包括二维超声、脉冲波组织多普勒成像（PW-TDI）和斑点追踪技术，用于精确评估心脏结构和功能（如GLS、EF、舒张参数）；3）血液生化分析，重点检测铁代谢指标（血清铁蛋白、NTBI、LPI）；4）统计学分析，采用相关性分析和线性回归探讨临床、生化参数与心功能变化的关系。

3| 结果

3.1| 基线特征

研究人群平均年龄41.65岁，平均输血前血红蛋白（Hb）为9.81 ± 0.67 g/dL，平均血清铁蛋白为1006.15 ± 685.41 ng/mL。大多数患者（85%）存在至少轻度的舒张功能障碍。心脏MRI T2*显示，除一名患者存在中度心肌铁过载外，其余患者均未显示明显心肌铁沉积。

3.3| 超声心动图

基线时，左心室整体纵向应变（GLS）处于正常值下限。输血后早期（T_early），左心房容积、肺动脉收缩压（PAPs）、内侧e‘峰速度以及下腔静脉直径均显示增加趋势或显著增加。在输血后7-10天（T_late），射血分数（EF）较基线显著降低。

3.5| 输血前后心功能参数比较

分析发现，输血后心功能变化的方向和程度与患者的基础铁状态密切相关。在LPI < 0.4 μmol/L或NTBI < 1 μmol/L的患者中，输血后左心室舒张末期容积（LVEDV）和收缩末期容积（LVESV）增加；而在LPI/NTBI水平高于此阈值的患者中，这些容积反而减小。更重要的是，基线GLS较差（即绝对值更小）的患者，其血清铁蛋白水平往往更高，或血清钙水平更低。尤为引人注目的是，输血后早期，铁蛋白 > 1500 ng/mL或校正后血钙 < 8.4 mg/dL的患者，其GLS（ systolic function的敏感指标）出现显著改善，而对照组患者的GLS则基本保持稳定。

3.6| 相关性分析

多项临床和生化变量与基线心功能参数及其输血后早期变化显著相关。年龄、体重指数（BMI）、每月输血量、平均输血前Hb、总胆红素和结合胆红素、血清钙、叶酸、B型利钠肽（BNP）以及铁稳态相关指标（如LPI、NTBI、铁蛋白）是预测能力较强的变量。例如，LPI水平与基线左心室舒张末期内径（LVEDD）呈正相关，而LPI和NTBI均与输血后早期LVEDV和LVESV的相对变化呈负相关。较高的血清钙和叶酸水平与GLS的改善（ΔGLS）呈正相关。

4| 讨论与结论

本研究首次系统评估了β-地中海贫血主要患者在接受计划性输血后早期的心脏形态功能变化。结果表明，即使在没有明显心肌铁过载（通过MRI T2*评估）的情况下，循环铁物种（如LPI和NTBI）的稳态失衡也能预测输血后心功能（包括收缩和舒张功能）的早期改变。具体而言，较高的LPI/NTBI水平与左心室对容量负荷的适应性反应受损相关，提示其可能导致亚临床的心室顺应性下降。另一方面，高铁蛋白血症（>1500 ng/mL）或低钙血症（<8.4 mg/dL）患者基线收缩功能相对较差，但在输血后其收缩功能（通过GLS评估）却能获得显著改善，这表明这部分患者可能从输血中获益最大，原因可能是心肌组织氧输送的改善。

这些发现具有重要的临床意义。它们提示，超声心动图，特别是GLS等敏感参数，可作为监测TDT患者心脏状况的实用工具，能够捕捉到与输血周期相关的、细微但可能具有长期影响的功能波动。循环铁生物标志物（LPI/NTBI）和铁蛋白、血钙等常规指标，或许能帮助识别那些心脏功能对输血反应更敏感、或潜在风险更高的患者群体，从而实现更个体化的管理和早期干预。

当然，本研究作为一项探索性研究，也存在一些局限性，如样本量相对较小，未进行多重比较校正，且未能进行多变量分析以控制混杂因素。因此，研究结论有待在更大规模的队列中进一步验证。

总之，Ricci等人的这项研究为我们理解β-地中海贫血主要患者输血相关心脏反应提供了新的视角。它强调了在评估铁过载对心脏影响时，关注循环中铁物种的动态平衡的重要性，并提示即使是暂时性的、输血相关的心功能改变，因其反复发生，也可能对长期心脏健康产生累积效应。这为未来优化TDT患者的心脏监测和管理策略提供了有价值的科学依据。