不同蛋白尿水平的儿童肾小球肾炎患者的表型和基因型分析

《Renal Failure》：Phenotypic and genotypic analysis of pediatric nephronophthisis patients with different levels of proteinuria

Nephronophthisis (NPHP) in pediatric patients with moderate-to-heavy proteinuria shows distinct clinical features, including higher prevalence of family history, hypertension, and edema, and a stronger association with TTC21B mutations. This single-center study analyzed 21 children with NPHP divided by proteinuria levels, finding that group B (moderate-to-heavy) had significantly higher MA/A1M ratios and more TTC21B mutations compared to group A (mild). Five novel NPHP gene mutations were identified, and literature review revealed地理差异 in TTC21B variants (P209L in North Africa/Europe, C518R in Asia). While NPHP1 mutations were most common overall, group B's NPHP1 carriers had delayed disease onset and progression to ESRD. The study highlights the importance of genetic testing and clinical stratification for NPHP management.

　　
肾小管间质肾病（NPHP）是一种以蛋白尿为特征的罕见遗传性肾脏疾病，传统上以轻度蛋白尿为主，但近年研究发现部分患者会进展至肾病综合征水平并伴随水肿。南京医科大学附属儿童医院的研究团队针对儿童患者群体，首次系统分析了蛋白尿程度与基因突变、临床表现之间的关联性。该研究纳入2018至2024年间确诊的21例儿童NPHP患者，根据尿蛋白/肌酐比（UPCR）分为两组：A组（12例，UPCR<1g/g）和B组（9例，UPCR≥1g/g）。结果显示，B组在高血压（5/21）、水肿（80%高血压患者伴随）和家族聚集性（56%）方面显著高于A组（P<0.05），且携带TTC21B基因突变的比例（75%）显著高于A组的NPHP1突变（61.9%）。该研究还首次报道了NPHP3、CCDC41等基因的5个新突变位点，并发现北非/欧洲人群的TTC21B P209L突变与亚洲人群的C518R突变存在地域特异性。

研究采用多维度分析方法：临床数据收集涵盖年龄、症状、家族史及并发症；实验室检测包括尿蛋白成分分析（MA/A1M比值）、肾功能评估；影像学检查重点观察肾脏形态。基因检测采用全外显子测序（WES）结合生物信息学分析，通过BWA比对、GATK变体检测及Provean等工具进行致病性评估。值得注意的是，B组中TTC21B突变患者多表现为复合杂合状态（4/5），而A组的TTC21B突变仅1例为杂合型，这提示基因型与表型严重程度可能存在剂量效应关系。

临床特征分析显示，NPHP1突变患者（无论组别）普遍表现为进展缓慢的肾病综合征前期状态，其蛋白尿程度与肾脏纤维化程度呈正相关。而TTC21B突变患者（尤其携带P209L或C518R突变的个体）更易出现肾小球损伤标志物，如MA/A1M比值升高（4.1±2.1 vs 0.3±0.1，P<0.001）。影像学检查发现，NPHP3突变患者中28.6%存在肾脏增大，这与文献报道的肾小管间质纤维化伴随肾体积代偿性增大相吻合。

基因型-表型关联分析揭示重要规律：NPHP1大片段缺失（占61.9%）主要表现为典型的小分子蛋白尿和进行性肾间质损伤，其患者平均发病年龄（9.1±3.3岁）和进入终末期肾病时间（10.5±2.5岁）均早于其他基因型。而TTC21B突变患者（尤其复合杂合型）不仅蛋白尿程度显著加重（UPCR达2.8±1.6g/g），且更早出现高血压（平均发病年龄6.3岁），其肾小球病变（FSGS）发生率高达75%，远高于其他基因型（12.5%）。该发现与近年关于TTC21B介导的肾小球病理性损伤机制研究相印证，即IFT139蛋白异常影响微管运输，导致足细胞结构破坏和蛋白尿泄漏。

研究还首次系统梳理了TTC21B突变的地域分布特征：北非/欧洲人群的P209L突变多呈纯合或复合杂合状态，临床表现为进展缓慢的蛋白尿（UPCR 1.5-4.2g/g）；而亚洲人群的C518R突变以杂合形式为主，患者蛋白尿程度（平均UPCR 2.8g/g）和终末期肾病进展速度（3.9±2.1年）均显著加快。这种差异可能与人群内TTC21B基因多态性分布及环境因素协同作用有关。

在遗传机制方面，研究团队通过全外显子测序发现了5个新的致病突变：其中3例位于NPHP相关基因（如NPHP3的c.323-1IVS3突变、CCDC41的c.L581P突变），2例位于新兴致病基因。特别值得注意的是，患者P9同时携带ABCG8突变，提示NPHP可能存在多基因共病机制。此外，对不确定性致病突变（VUS）的重新评估显示，TTC21B的c.V626I和CCDC41的c.L581P突变在特定临床背景下可能具有致病性。

研究局限性包括单中心设计和样本量较小（n=21），但首次建立的蛋白尿程度分层框架（UPCR<1g/g vs ≥1g/g）为后续大样本研究提供了标准。未来需重点关注：1）TTC21B复合杂合突变如何影响肾小球滤过屏障；2）NPHP1患者中隐匿性肾小球病变的早期诊断标志；3）NPHP3相关肾肿大的分子机制。这些发现不仅完善了NPHP的遗传图谱，更为临床分型提供了分子生物学依据，对改善预后评估和精准治疗具有重要指导意义。