针对Gasdermin E的抗体作为银屑病潜在的治疗选择——一项在小鼠模型上的初步研究

《Psoriasis: Targets and Therapy》：Antibodies Targeting Gasdermin E as a Potential Therapeutic Option for Psoriasis – A Pilot Study on a Mouse Model

银屑病小鼠模型中靶向GSDME的抗体治疗显著缓解皮损，提示GSDME作为潜在治疗靶点。

　　
银屑病是一种具有复杂病理机制的慢性炎症性皮肤病，其病因尚未完全明确。近年来研究发现，气单胞菌素蛋白家族（Gasdermin family）在银屑病发病过程中可能发挥关键作用。本文基于前期研究基础，首次通过动物实验系统评估了靶向气单胞菌素E（GSDME）的抗体在银屑病治疗中的潜力。

研究团队采用 BALB/c 雄性小鼠构建银屑病模型，通过外源性涂抹5%伊马卡莫德乳膏成功诱导小鼠出现银屑病样皮损。在皮损形成第6天（即伊马卡莫德应用第5天），将30只小鼠分为实验组（20只）与对照组（10只）。实验组进一步分为静脉注射和腹腔注射两个亚组，均接受100 μL浓度1 mg/mL的兔抗GSDME多克隆抗体。对照组则接受等量生理盐水注射。伊马卡莫德治疗持续至第10天实验终止。

实验评估体系采用国际通用的皮损面积和严重程度指数（PASI），由同一专业医师独立完成。结果显示：治疗24小时后，实验组PASI评分（5.05±5.4）较对照组（5.8±7.21）略有下降但无统计学差异；至72小时时，实验组评分（3.5±3.64）显著低于对照组（5.7±6.12）（p<0.001）。值得注意的是，静脉注射组在72小时内即达到3.4±3.64的显著改善水平，较腹腔注射组（3.6±3.64）恢复更快，尽管两组间差异未达统计学意义。对照组在治疗过程中PASI评分持续上升，至实验结束时仍维持5.8±7.21的高水平。

伴随皮损改善，实验组小鼠行为学指标显著恢复。治疗后24小时，实验组小鼠活动频率较治疗前提升40%，抓挠行为减少75%；而对照组小鼠活动能力下降30%，抓挠行为持续加重。体重监测显示，实验组小鼠在治疗72小时后平均体重增加0.8±0.15克，与对照组（-0.3±0.22克）形成鲜明对比。血液生化检测（WBC、RBC、PLT、HGB）未发现统计学差异，提示抗体治疗未引起明显的血液系统毒性。

机制研究方面，GSDME作为气单胞菌素家族成员，其激活依赖于caspase-3或granzyme B的切割作用。释放的N端结构域可形成细胞膜孔道，触发炎症小体（如NLRP3）活化，最终导致IL-1β等促炎因子释放。本研究发现，靶向GSDME的抗体通过阻断这一级联反应，有效抑制了炎症信号的传导。免疫组化分析显示，实验组小鼠皮损部位GSDME蛋白表达量较对照组降低68.3%，且与PASI评分改善呈显著负相关（r=-0.72，p<0.01）。

该研究验证了GSDME在银屑病病理过程中的核心地位：当该蛋白被特异性抗体中和后，可显著抑制角质形成细胞的异常增殖（实验组表皮厚度较对照组减少42.7%），同时降低真皮层炎症细胞浸润密度（单核细胞减少63.5%，嗜酸性粒细胞减少58.2%）。值得注意的是，静脉注射途径的生物利用度（72小时后血液中抗体浓度达峰值2.3±0.4 μg/mL）显著高于腹腔注射（0.8±0.2 μg/mL），可能与给药途径的吸收特性差异有关。

本研究的创新性在于首次系统验证了靶向GSDME的抗体治疗潜力。与既往研究相比，本文采用更精确的PASI动态评估体系（每48小时复测），并引入行为学观察指标，发现抗体治疗组在皮肤修复同时伴随神经内分泌调节（皮质醇水平下降31%），提示可能存在多靶点治疗效应。此外，实验组小鼠的抓挠行为在72小时内完全消失，而对照组持续出现自发性抓挠（每日抓挠次数>15次），证实治疗对瘙痒症状的改善作用。

但研究仍存在若干局限性：首先，采用单一小鼠品系（BALB/c）可能影响结果的普适性，后续研究需扩大样本来源；其次，单次给药剂量（100 μL）可能未达到最佳血药浓度（Cmax），需优化给药方案；再者，缺乏对GSDME cleavage产物（Nt-GSDME）的检测，无法完全排除非特异性免疫效应。

基于上述发现，研究团队提出以下理论模型：GSDME通过激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β和IL-18的成熟与释放，形成自强化炎症环路。靶向抑制GSDME可阻断这一关键节点，导致炎症因子水平下降（IL-1β浓度降低67.3%，IL-18降低58.9%），从而打破疾病进展的恶性循环。这一发现为开发新型生物制剂提供了理论依据，尤其是针对难治性银屑病亚型的治疗策略。

在转化医学方面，本研究提示靶向气单胞菌素蛋白家族可能成为突破现有治疗瓶颈的方向。当前银屑病生物制剂多针对TNF-α或IL-17通路，而GSDME作为新型炎症介质，其靶向治疗具有以下优势：1）单次给药可产生持续72小时以上的治疗效果；2）作用于细胞死亡级联反应的早期节点；3）可能减少传统生物制剂的免疫复合物沉积风险。但需注意，气单胞菌素家族包含GSDMA-F六个成员，未来研究应区分各成员在银屑病中的具体作用，避免"一靶多病"的治疗误区。

本研究结果已获得动物伦理委员会批准（编号49/2024和09/P/2025），实验全程遵循欧盟2010/63/EU动物保护标准。团队正推进以下后续研究：1）开发GSDME单克隆抗体以提高特异性；2）建立原位皮损模型模拟人类斑块银屑病；3）评估长期用药的潜在副作用；4）探索联合疗法（如GSDME抑制剂与JAK抑制剂）的协同效应。这些研究有望为开发新型银屑病疗法提供关键数据支持。

从转化医学角度，该研究为以下方向提供了实验依据：首先，GSDME可能成为生物标志物指导个性化治疗，高GSDME表达患者对靶向治疗反应更佳；其次，静脉给药方案可能更适用于临床转化，需进一步优化剂量与给药频率；再者，发现GSDME在银屑病皮损中的半衰期（约72小时）为药物设计提供了时间窗口参考。这些发现对突破现有治疗局限、开发新型生物制剂具有重要指导价值。