SREBF1通过PPARγ信号通路维持血管平滑肌细胞的收缩表型

《Prostaglandins & Other Lipid Mediators》：SREBF1 maintains the contractile phenotype of vascular smooth muscle cells via PPARγ signalling

SREBF1通过PPARγ信号通路调控血管平滑肌细胞表型转换，抑制其向合成表型转变及脂质堆积，为动脉粥样硬化治疗提供新靶点。

　　

陈晓颖|金慧玲|郑冠仪

福建医科大学附属联合医院中医科，福州，350000，中国

引言

世界卫生组织报告称，每年约有1790万人死于心血管疾病，其中动脉粥样硬化是主要致病因素[1]。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，由高敏感性C反应蛋白、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等介质驱动，这些因素均显著促进疾病进展[2]。除了高血压、血糖升高、BMI增加和低密度脂蛋白（LDL）水平高等传统风险因素外，肠道微生物群、克隆造血和中性粒细胞胞外陷阱也会影响动脉粥样硬化的发生和发展[3]。尽管近几十年来治疗策略取得了显著进展，但全球动脉粥样硬化的负担仍然存在[4]。因此，阐明动脉粥样硬化发生和发展的机制仍然至关重要。

在血管系统中，血管平滑肌细胞（VSMCs）作为中膜的主要功能细胞，表现出显著的表型可塑性。在生理条件下，VSMCs保持收缩表型，表达α-SMA等收缩蛋白以调节血管张力。然而，在病理条件下，VSMCs可能转变为合成状态，并获得迁移、增殖和分泌能力[5],[6]。这种表型转变受多种因素调控，包括血小板衍生生长因子的刺激、细胞外基质重塑和细胞骨架重组。值得注意的是，VSMCs不仅会迁移到内膜参与斑块形成，还能分化为类似脂肪生成的细胞，通过脂质积累和基质蛋白分泌直接影响斑块稳定性。最新研究表明，动脉粥样硬化斑块中近一半的泡沫细胞来源于VSMCs，这突显了其表型异质性作为动脉粥样硬化进展的关键驱动因素[7]。这些发现强调了VSMCs在血管病理学中的核心作用，进一步研究其表型调控可能提供新的治疗靶点。

SREBF1（也称为SREBP1）是脂质代谢的主要转录调节因子。通过可变剪接，它产生两种主要异构体：SREBF-1a（活性更强，主要存在于细胞系中）和SREBF-1c（在肝脏等组织中占主导地位）[8]。SREBF1的上调与脂质氧化过程有关，并导致代谢紊乱，如2型糖尿病、血脂异常、肝脂肪变性和动脉粥样硬化[9]。例如，SREBF1通过调节脂质代谢和肠道微生物群，改善了喂食高脂饮食（HFD）的ApoE缺陷小鼠的动脉粥样硬化[10]。然而，SREBF1在VSMCs（动脉粥样硬化的关键细胞）中的精确调控机制仍不完全清楚，包括其在表型转换、脂质积累和炎症反应中的作用。

在这项研究中，我们使用氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）处理VSMCs来建立动脉粥样硬化的体外细胞模型。通过评估细胞的收缩表型、增殖和迁移能力，我们系统地揭示了SREBF1通过PPARγ信号通路维持VSMCs收缩表型的机制。对VSMCs表型变化的深入分析增强了我们对动脉粥样硬化发展过程和其他血管功能障碍病理基础的理解。

部分内容摘录

细胞培养与观察

所用材料为人T/G HA-VSMC细胞系（CRL-1999?），购自ATCC（美国）。VSMCs在含有10%胎牛血清（FBS）、2 mM谷氨酰胺、100 μg/mL青霉素和100 μg/mL链霉素的Dulbecco改良Eagle培养基（Gibco，美国）中培养。细胞置于37°C、5% CO?的培养箱中，每48小时更换一次培养基以保持存活。然后将细胞接种到6孔板中进行观察，监测其形态、数量和生长状态

体外动脉粥样硬化模型的建立

氧化LDL（ox-LDL）作为关键致病因子，通过诱导VSMC表型转换和细胞外基质重塑推动动脉粥样硬化的进展[11]。为了模拟动脉粥样硬化的病理过程，用ox-LDL（100 μg/mL）处理VSMCs以建立体外模型。在成熟和正常的血管中，VSMCs的特征是收缩标志蛋白（如α-SMA和SM22α）水平升高。因此，我们检测了α-SMA和SM22α的表达

讨论

动脉粥样硬化是心血管疾病的主要原因，其特征是动脉壁中的脂质沉积和慢性炎症[3]。作为关键致病因子，ox-LDL通过诱导VSMC表型转换和细胞外基质重塑推动动脉粥样硬化的进展[13]。在这项研究中，我们使用经ox-LDL处理的VSMCs建立了体外动脉粥样硬化模型，以探讨SREBF1在VSMC表型调控中的作用及其潜在机制。

作为主要转录调节因子

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

资助

1. 第十四个五年计划期间非中医医疗机构中医服务能力提升项目，项目编号21282015和2101704。

福建省中医心脏病重点学科建设项目，项目编号2024-363。

伦理声明

不适用。

CRediT作者贡献声明

金慧玲：可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、方法学设计、数据管理、概念构建。陈晓颖：写作——审稿与编辑、初稿撰写、项目管理、方法学设计、研究实施、资金筹集、数据分析、概念构建。郑冠仪：写作——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、研究实施、资金筹集