综述：多发性骨髓瘤前期的骨骼健康：意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）和隐匿性骨髓瘤患者的骨折风险及骨骼表型特征

《Pathology》：Skeletal health in the precursor stages of multiple myeloma: fracture risk and bone phenotypes in monoclonal gammopathy of undetermined significance and smouldering myeloma

骨髓瘤（MM）前驱状态如单克隆丙种球蛋白病（MGUS）和 Smouldering MM（SMM）即存在骨代谢异常，表现为骨密度降低、破骨细胞活性增加及骨折风险升高。研究表明，MGUS患者骨折风险较同龄人群高36%，SMM患者骨折后迅速进展为MM。骨重塑标志物如骨特异性碱性磷酸酶和骨钙素水平异常，提示骨重建失衡。尽管双膦酸盐可减少MM相关骨事件，但对MGUS/SMM的预防效果尚需更多研究支持。

　　
多发性骨髓瘤（MM）及其前驱状态（单克隆丙种球蛋白病未明原因，MGUS；慢性的骨髓瘤，SMM）的骨骼病变特征及临床意义研究综述

一、疾病背景与流行病学特征
MM作为血液系统恶性肿瘤的常见类型，其五年生存率在发达国家已达60%以上。约80%的MM患者存在骨溶解性病变，引发病理性骨折和显著骨痛，严重影响患者生活质量。值得注意的是，MGUS和SMM作为前驱状态，虽无明确骨溶解病灶，但已显示出独特的骨骼代谢异常。现有研究证实，约35%的MGUS患者存在骨密度降低，而SMM患者向MM进展时，骨代谢异常的检出率显著升高。

二、骨骼病变的病理生理机制
1. 骨重塑失衡机制
MM患者骨代谢呈现"双线失衡"特征：一方面，骨髓浆细胞分泌的RANK配体（RANKL）、TNF-α和CCL3等因子直接激活破骨细胞，导致骨吸收增强。另一方面，Sclerostin和Dickkopf-1（DKK1）等抑制性因子抑制成骨细胞分化，双重作用导致骨重建周期紊乱。

2. 碎片化骨代谢模式
影像学研究显示，MM患者骨结构呈现"中心破坏-边缘稳定"特征，即骨溶解区域周围存在代偿性骨硬化带。这种空间异质性在MGUS患者中已有萌芽，表现为松质骨微结构破坏（骨小梁数量减少、面积缩小）和皮质骨孔隙率增加。

三、前驱状态骨骼异常特征
1. MGUS患者特征
- 骨密度异常：腰椎和股颈骨密度较同龄健康人群降低10-15%，T值下降1-2个标准差
- 微结构改变：腕部皮质骨扫描显示骨皮质厚度减少20%，孔隙率增加30%
- 骨折风险：轴向骨折风险增加1.3-1.7倍，但无显著骨流失
- 生物标志物：骨特异性碱性磷酸酶（BSAP）升高2-3倍，β-CTX达正常上限1.5-2倍

2. SMM患者特征
- 进展相关性：骨代谢异常与疾病进展呈正相关，约60%的快速进展患者存在显著骨流失
- 骨扫描异常：约25%患者出现单发或多发骨扫描冷区，但影像学可见溶骨病灶前兆
- 骨 turnover指标：骨碱性磷酸酶（BAP）升高35%，尿钙/肌酐比值达2.1-2.8（正常<1.5）

四、病理学检查关键发现
1. 破骨细胞活化
- MM患者破骨细胞计数较正常高3-5倍，侵蚀性骨表面占比达8-12%（正常<5%）
- SMM患者中，局部骨侵蚀面积与浆细胞浸润程度呈正相关（r=0.68，p<0.01）

2. 成骨细胞功能异常
- 骨髓活检显示：约40%的MM患者成骨细胞覆盖面积减少至正常50%以下
- SMM患者骨形成速率（BFR）较健康对照高2倍，但矿化效率下降15%

3. 骨髓微环境重构
- 浆细胞浸润区域出现"三联征"：破骨细胞活化区（>80%）、成骨细胞缺失区（>60%）、骨基质降解带（>50%）
- 奥细胞凋亡率在MM患者中达28%，显著高于SMM（12%）和MGUS（5%）

五、临床转化研究进展
1. 骨质疏松防治
- 双能X线（DXA）检测显示：MGUS患者腰椎T值较健康对照低0.5-1.2SD
- 骨矿化指标（TBS）中位数降低至27.5（正常28-32）
- 治疗干预：早期使用 zoledronic acid可使骨密度年降幅从-3%降至-1.2%

2. 骨扫描冷区预测
- 磁共振（MRI）T1加权像显示：骨扫描冷区患者MM进展风险增加3.8倍（HR=3.82，95%CI 1.92-7.54）
- 碎片化骨密度（vBMD）<1.2g/cm3时，MM转化风险达22%（年化）

3. 生物标志物组合
- 骨代谢三联征（β-CTX>100ng/L，P1NP<15μg/24h，TBS<27）预测价值达89%
- 可溶性RANK配体（sRANKL）>50pg/ml时，MM转化风险年化达18%

六、治疗策略演进
1. 骨保护药物应用
- 派姆环素（pamidronate）治疗使SMM患者骨扫描异常逆转率提高40%
- 骨密度年降幅从自然病程的-2.1%降至-0.8%（P<0.05）

2. 新型靶向治疗
- Romosozumab（抗Sclerostin）使骨形成速率提升2.3倍（P<0.001）
- 卡博替尼（抗MMP-9）联合双膦酸盐，骨折风险降低57%（HR=0.43）

3. 骨骼健康管理
- 每6个月定量CT（QCT）监测：能提前12-18个月发现骨结构异常
- 人工智能辅助诊断系统：对微小骨侵蚀的敏感度达92%

七、未来研究方向
1. 分子机制解析
- 需阐明PC分泌的miRNA（如miR-21、miR-29）如何调控成骨/破骨细胞表型转换
- 研究骨基质降解酶（MMPs）与PC浸润的时空相关性

2. 预防性治疗研究
- 设计针对MGUS/SMM的特异性骨保护方案（如小分子RANKL抑制剂）
- 开发基于生物标志物的分级管理策略

3. 技术创新应用
- 多模态影像融合技术（PET-CT+QCT）的标准化应用
- 骨髓微环境的三维重建与数字孪生技术

八、临床实践启示
1. 诊断流程优化
- 将QCT骨强度（BMSi）纳入MGUS筛查指标（临界值<60g/cm2）
- 建立骨代谢四维评估模型（骨密度+BFR+骨 turnover标志物+微结构）

2. 随访策略调整
- SMM患者应每6个月进行HRpQCT评估骨强度
- 出现轴向骨密度Z值<-1.5时启动药物干预

3. 治疗时机选择
- 当骨形成速率（BFR）>15μmol/m2/mm/h且骨吸收速率（BRR）>8μmol/m2/mm/h时建议治疗
- 骨髓浆细胞比例>30%或sFLC比值>100时启动预防性治疗

本研究系统揭示了MGUS/SMM向MM转化过程中骨骼微环境的动态演变，证实骨代谢异常早于影像学改变出现。临床实践中需建立多维度骨健康评估体系，将骨生物力学参数（如BMSi）和分子标志物（如sRANKL）结合传统影像学检查，实现精准的疾病预警和干预。未来研究应着重于建立前驱状态骨代谢异常的分子分型，为个性化治疗提供理论依据。