综述：针对骨质疏松症中参考骨转换标志物的建议性共同参考区间

本研究通过系统综述31项文献，汇总了自动化检测方法下骨代谢标志物P1NP、β-CTX、BALP和TRACP5b的参考区间，提出适用于澳大利亚和新西兰的候选参考区间。结果显示不同检测方法（如iSYS与Cobas）需使用独立参考区间，且需更多CKD相关数据支持TRACP5b的参考值。

　　
本文由S.A.P. Chubb和S.D. Vasikaran等人发表，旨在通过系统性文献综述，为骨转换标志物（BTM）的自动化检测方法建立候选共同参考区间。研究覆盖了P1NP（前胶原I N端前肽）、β-CTX（β-C末端肽聚糖）和BALP（骨碱性磷酸酶）等骨代谢相关指标的参考区间，同时纳入了TRACP5b（抗酒石酸酸性磷酸酶5b）的有限数据。

### 研究背景与意义
骨转换标志物是评估骨代谢动态的重要指标，在骨质疏松、慢性肾病相关骨病（CKD-OP）等疾病的诊断和疗效监测中具有关键作用。然而，不同实验室使用的检测方法和参考区间差异较大，可能导致临床误判。2011年，国际临床化学联盟（IFCC）和骨质疏松基金会（IOF）首次确立了P1NP和β-CTX作为骨质疏松研究的参考BTM。2020年后，随着CKD-OP被确认为独立临床实体，BALP和TRACP5b被新增为该类疾病的参考BTM。但当前缺乏统一的全球参考区间，尤其针对不同性别、年龄段的自动化检测方法。

### 研究方法与流程
研究采用系统性综述方法，从PubMed数据库中筛选出31项符合条件的文献（排除语言障碍、方法不匹配等干扰因素）。纳入标准包括：检测方法为自动化技术（如Cobas、iSYS、Liaison等）、样本为非孕妇成年人、提供完整的参考区间数据（如95%置信区间）。数据提取涵盖样本特征（年龄、性别、绝经状态）、检测方法、参考区间上下限及中位数。

研究采用加权均值法整合数据，以样本量作为权重系数。对于方法学差异明显的指标（如iSYS与Cobas的β-CTX检测），通过敏感性分析筛选出最优参考区间（排除口服避孕药使用者、限定年龄范围28-50岁）。此外，对年轻人群（<25岁）和超高龄人群（≥70岁）的参考区间进行了特别分析。

### 关键发现
1. **P1NP参考区间**
- **女性**：绝经前（26-50岁）加权均值为35.6 μg/L，95%置信区间（28.3-42.9）；绝经后（50-120岁）为45 μg/L，上下限20-100 μg/L。
- **男性**：≥25岁为40 μg/L，上下限20-90 μg/L。
- **方法差异**：iSYS与Cobas的P1NP参考区间高度一致，支持跨方法临床应用。

2. **β-CTX参考区间**
- **女性**：绝经前（26-50岁）下限70 ng/L，上限750 ng/L；绝经后（50-120岁）下限110 ng/L，上限1200 ng/L。
- **男性**：≥25岁下限90 ng/L，上限1200 ng/L。
- **方法差异**：iSYS与Cobas的β-CTX区间存在显著差异（如iSYS下限较Cobas低30%），需分别标注。

3. **BALP参考区间**
- **女性**：绝经前（30-50岁）下限6 μg/L，上限21 μg/L；绝经后（50-120岁）下限8 μg/L，上限30 μg/L。
- **男性**：≥18岁下限7.5 μg/L，上限25.8 μg/L。
- **方法差异**：iSYS的BALP值普遍高于Beckman方法（如iSYS男性上限25.8 vs Beckman 23.2 μg/L）。

4. **TRACP5b参考区间**
- 基于非自动化检测的Nittobo ELISA方法，得出女性绝经前（18-50岁）下限1 U/L，上限3.5 U/L；男性（≥18岁）下限1.2 U/L，上限5 U/L。
- **局限性**：自动化检测TRACP5b的文献不足，需进一步验证。

### 方法学创新与挑战
- **数据整合技术**：采用加权均值法（公式：加权均值=Σ（样本量×指标值）/Σ样本量），并计算95%置信区间，确保结果代表性和统计可靠性。
- **敏感性分析**：筛选出排除口服避孕药、限定年龄28-50岁的子集数据，发现其对参考区间影响有限（如P1NP女性绝经前中位数仅从35.6降至31.5 μg/L）。
- **方法学验证**：通过对比iSYS与Cobas的检测偏差（如β-CTX检测值差异达30%），强调方法标准化的重要性。

### 临床启示与未来方向
1. **诊断标准化**：建议实验室采用本文推荐的分性别、分年龄段的参考区间，避免因方法差异导致的误诊。例如，使用iSYS检测β-CTX时，需将参考区间上限从750 ng/L调整为1200 ng/L。
2. **CKD-OP监测**：新增的BALP和TRACP5b参考区间为慢性肾病患者的骨代谢评估提供了工具，但需补充自动化检测数据。
3. **年轻人群研究**：现有数据不足以支持18-25岁人群的参考区间，建议开展专项研究。
4. **方法学优化**：针对iSYS BALP检测值偏高的问题，需与厂商合作优化校准曲线；TRACP5b的自动化检测方法亟待开发。

### 研究局限性
- **数据分布不均**：欧洲和亚洲文献占比超70%，南美、非洲地区数据缺失可能影响参考区间的普适性。
- **样本特征偏差**：多数研究排除服用激素或存在代谢疾病的患者，可能导致参考区间偏倚。
- **检测方法限制**：TRACP5b仍依赖传统ELISA方法，自动化检测的参考区间尚未建立。

### 结论
本研究通过大规模数据整合，为P1NP、β-CTX、BALP和TRACP5b提供了自动化检测的全球参考区间。建议临床实验室根据检测方法（如iSYS或Cobas）和患者特征选择对应参考值，同时加强CKD-OP相关BTM的自动化检测研究。未来需扩大多中心、多民族的样本库，并建立动态更新机制以适应检测技术的进步。