《Pathology - Research and Practice》：Deciphering the significance of tumor necrosis and developing a grading system in combined hepatocellular-cholangiocarcinoma: a multicenter pathological study
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肿瘤坏死程度与预后关系及PA-TACE疗效评估：一项多中心研究显示，cHCC-CCA患者中TN3组的中位RFS（0.28年）和OS（1.36年）显著最差，病理分级系统可独立预测RFS、OS及早期复发风险，PA-TACE对TN2/TN3组早期RFS改善显著。
韩旺|钱友文|夏生|夏春燕|陈洪珍|曹振宇|于华|周颖颖|丛文明|何淼霞|惠东
中国上海杨浦海军医科大学东方肝胆外科医院病理科，邮编200438
摘要
背景
混合性肝细胞癌-胆管癌（cHCC-CCA）缺乏标准化的病理诊断方案。肿瘤坏死在cHCC-CCA中的意义尚未明确。本研究旨在阐明其作用并开发一个实用的分级系统。
方法
对307例cHCC-CCA患者进行了多中心分析。肿瘤坏死按以下等级进行病理分类：TN1（无坏死，N=35），TN2（局灶性坏死；单个病灶的最大直径≤0.55厘米/一个低倍视野，N=129），TN3（广泛性坏死；>0.55厘米，N=143）。评估了肿瘤坏死与临床病理特征、无复发生存（RFS）、总生存期（OS）、早期RFS（≤2年）和晚期RFS（>2年）之间的关联。同时评估了术后辅助性经动脉化疗栓塞（PA-TACE）的效果。
结果
较高的坏死等级（TN2/TN3）与更具侵袭性的肿瘤特征显著相关，包括肿瘤体积较大、血管侵犯和淋巴结转移。TN3患者的无复发生存中位数（0.28年）和总生存期（1.36年）最差，而TN2患者为（RFS：0.68年；OS：2.64年），TN1患者为（RFS：1.46年；OS：未达到）。多变量分析显示，该分级系统是RFS、OS和早期RFS的独立预后因素。PA-TACE显著改善了TN2/TN3组的早期RFS，尤其是TN3组，但对TN1组无影响。
结论
cHCC-CCA中的肿瘤坏死表明肿瘤生物学行为较为激进，预后较差。所提出的三级分级系统提供了可靠的预后分层。对于肿瘤坏死严重的患者（TN2/TN3），PA-TACE具有显著的治疗效果，尤其是在预防早期复发方面。建议对肿瘤坏死进行标准化评估，以优化风险分层并指导cHCC-CCA患者的辅助治疗决策。
引言
原发性肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，是癌症相关死亡的主要原因[1]。在原发性肝癌的三种组织学亚型中——肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（iCCA）和混合性肝细胞癌-胆管癌（cHCC-CCA）——由于cHCC-CCA的罕见性和不断发展的诊断标准，缺乏标准化的诊断框架、分期系统和分层治疗模式，因此对其了解仍然不足[2]。因此，病理学家仍需寻找合适的组织学参数来完善预后评估并辅助临床决策。
在显微镜下，肿瘤包含三个组成部分：肿瘤实质、间质（纤维组织和免疫细胞）以及肿瘤坏死。肿瘤坏死是多种恶性肿瘤的关键预后指标，这一点在透明细胞肾细胞癌的阶段、大小、分级和坏死评分[3]、法国癌症中心联合会软组织肉瘤分级系统[4]以及胶质母细胞瘤的诊断[5]中得到了证实。在肝癌领域，一些研究已证实肿瘤坏死对HCC和iCCA的预后具有相关性。肿瘤坏死的发生与这两种肿瘤的较差预后显著相关[6]、[7]、[8]，并表明其与肿瘤体积较大、淋巴结转移和分化不良有关[9]。然而，其在cHCC-CCA中的意义尚未得到充分研究。
这项多中心研究评估了cHCC-CCA中肿瘤坏死的预后价值，并基于坏死程度提出了一个实用的分级系统。此外，我们还探讨了其在术后辅助治疗中的应用。通过这项研究，我们旨在为cHCC-CCA的诊断和治疗提供一个全面的框架。
患者信息
这项多中心回顾性队列研究分析了2013年1月至2017年12月期间在五个中心（东方肝胆外科医院、长海医院、长征医院、闵行医院和杭州师范大学附属医院）接受新诊断cHCC-CCA治疗的患者。诊断依据是世界卫生组织（WHO）第五版消化系统肿瘤分类标准[10]。
基线特征
研究队列包括307名患者，平均年龄为52.7岁，男性患者（269例，87.6%）明显多于女性患者（38例，12.4%）。肿瘤大小的中位数为4.5厘米（四分位数范围2.8~6.9厘米）。宏观病理形态学分析显示，205名患者（66.8%）表现为单发结节，102名患者（33.2%）表现为多灶性病变。关于cHCC-CCA的分化情况...
讨论
cHCC-CCA是一种罕见的肿瘤类型，相关文献对其发病率有不同报道。根据WHO第五版分类标准，cHCC-CCA占原发性肝癌的2%至5%[10]。国际共识认为其发病率约为2%[17]。多项研究显示其发病率在0.4%至14.2%之间[18]、[19]。在我们的研究中，cHCC-CCA在原发性肝癌中的发病率为1.97%，与这些数据基本一致。
结论
本研究表明，肿瘤坏死是cHCC-CCA中的一个关键病理学参数，这种肿瘤类型的预后较差。通过评估单个坏死病灶的最大直径是否超过一个低倍视野，可以进一步细化患者的预后分层。肿瘤坏死与...
资金来源
我们获得了以下机构的资助：非传染性疾病-国家科技重大项目（编号2023ZD0500100）、上海申康医院发展中心支持的市级医院临床技术推广与管理优化项目（编号SHDC22023208）、上海市科技创新行动计划-医学创新研究项目（编号22Y11908700）、海军医科大学基础医学研究项目（编号2023NQ095）以及“起飞项目人才”计划。
作者贡献声明
钱友文：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据验证、软件使用、研究实施、资金筹集、数据管理。夏春燕：撰写 – 审稿与编辑、数据验证、资源协调、数据管理。夏生：撰写 – 审稿与编辑、数据验证、资源协调、资金筹集、数据管理。何淼霞：项目监督、资源协调、项目管理、概念构思。丛文明：撰写 – 审稿与编辑、数据验证、项目监督。利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
