《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：The Association between Antimicrobial Exposure and Subsequent Multiple Sclerosis Risk: A Systematic Review and Meta-Analysis
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抗生素暴露与多发性硬化症发病风险相关性的系统综述和元分析显示，九项研究涵盖109,784人（23,960 MS患者，85,824对照）发现抗生素使用与MS风险增加（OR=1.18，95%CI 1.03-1.36；p=0.02）。高质量数据研究强化这一关联（OR=1.36，p<0.0001），且四年前暴露的关联性更显著（OR=1.26）。不同抗生素类别（如四环素类、大环内酯类等）均显示独立风险效应。
哈桑·K·萨拉马图拉（Hassan K. Salamatullah）、拉马尔·阿博阿尔贾迪尔（Lamar AboAljadiel）、穆门·H·哈拉比（Mumen H. Halabi）、莎莎·阿尔库拉希（Shatha Alqurashi）、拉哈夫·阿尔乔哈尼（Rahaf Aljohani）、丹亚·阿尔贾法里（Danya Aljafari）、艾哈迈德·阿尔基里（Ahmed Alkhiri）、艾哈迈德·A·阿尔马格拉比（Ahmed A. Almaghrabi）、塞拉杰·马卡维（Seraj Makkawi）
沙特阿拉伯吉达国王沙特·本·阿卜杜勒-阿齐兹健康科学大学医学院（College of Medicine, King Saud Bin Abdulaziz University for Health Sciences, Jeddah, Saudi Arabia）
摘要
背景
多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）是一种复杂的自身免疫性炎症性疾病，主要影响中枢神经系统，其发病机制尚未完全明了。最新研究表明，肠道微生物群的紊乱与MS的发病机制之间存在密切关联，而抗生素的使用可能对微生物群的变化起到重要作用。本研究通过系统评价和荟萃分析，探讨了抗菌药物暴露与MS发病风险之间的关系。
方法
本研究在四个电子数据库中进行了全面的系统评价，检索截至2025年3月29日的相关研究。荟萃分析纳入了比较MS患者与对照组在MS发病/诊断前抗生素使用频率的研究，并使用通用逆方差法（generic inverse variance method）计算调整后的比值比（adjusted odds ratios，OR）及其95%置信区间（95% confidence intervals，CI）。
结果
分析共纳入了9项研究，涉及109,784名参与者（23,960名MS患者和85,824名对照组）。研究发现，抗生素暴露与MS的发病风险存在统计学上的显著关联（OR=1.18；95% CI [1.03-1.36]；p=0.02）。基于高质量登记数据的研究进一步证实了这一关联（OR=1.36；95% CI [1.17-1.58]；p<0.0001）。时间趋势分析显示，当抗生素暴露发生在MS发病/诊断前4年或更长时间时，这种关联仍然显著（OR=1.26；95% CI [1.19-1.33]）。分层分析显示，多种抗菌药物类别（包括四环素类、大环内酯类、喹诺酮类、硝呋妥因、氨基糖苷类、甲硝唑、磺胺类药物和抗真菌药物）都与MS风险增加有关。
结论
本荟萃分析表明，尤其是基于高质量数据且在MS发病/诊断前至少4年发生的抗菌药物暴露，与MS发病风险增加有关。需要开展纵向、前瞻性研究以明确抗生素暴露是否确实是MS的真正风险因素。
引言
多发性硬化症（MS）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是中枢神经系统（CNS）轴突的炎症和脱髓鞘。MS被认为是年轻人非创伤性残疾的主要原因（Browne等人，2014年）。MS的流行病学特征因地理区域、年龄、性别和种族而异。2021年全球疾病负担研究数据显示，MS的患病率从1990年的每10万人中有19例上升至2021年的每10万人中有24例，过去三十年间发病率和死亡率均有所增加（Khan和Hashim，2025年）。尽管MS的精确病理生理机制尚未完全明了，但最新证据表明肠道微生物群的紊乱可能参与其发病过程（Cryan等人，2019年）。值得注意的是，与MS相关的生物学变化通常在首次临床脱髓鞘事件发生前数年就已开始。多种遗传和环境因素（如维生素D水平低、肥胖、Epstein-Barr病毒（EBV）感染和日照不足）被认为会扰乱肠道微生物群的平衡，从而可能导致MS的前驱期（Belkaid和Hand，2014年；Cryan等人，2019年）。前驱期表现为非特异性症状，这一阶段对于理解MS的发病机制和风险因素、早期识别和诊断以及制定预防策略至关重要（Wijnands等人，2019年）。
除了已知的危险因素外，越来越多的证据表明抗菌药物的使用可能影响MS的发病风险。抗菌药物可能破坏肠道微生物群的平衡，进而影响免疫反应，从而促进自身免疫反应的发展（Belkaid和Hand，2014年；Cryan等人，2019年）。然而，目前关于抗菌药物使用与MS风险之间关联的文献尚无定论。一项针对五项病例对照研究的荟萃分析未发现抗生素暴露与MS发病风险之间存在明确关联（Hosseinzadeh等人，2023年）。此外，两项研究表明青霉素的使用可能具有预防MS的作用（Abdollahpour等人，2018年；Alonso等人，2006年）。相反，更多最新研究则显示抗生素使用与MS发病风险增加有关（Baldin等人，2021年；Darvishi等人，2025年；Esfandiari等人，2023年；Norgaard等人，2011年）。鉴于这些相互矛盾的研究结果，本研究旨在系统探讨抗菌药物暴露与MS发病风险之间的关系。
方法部分
本系统评价和荟萃分析的方法遵循Cochrane系统评价手册（Higgins等人，2019年）中的标准，并符合系统评价和荟萃分析的优先报告条款（PRISMA）框架（Page等人，2021年）。在开始评价之前，研究方案已正式注册在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO；CRD420251021765）中。研究获得了伦理批准。
结果
图1展示了搜索和选择过程。我们从预定的数据库中找到了4,809条记录，去除重复项后，根据预设的纳入标准筛选了标题和摘要。最终从数据库中纳入了6篇文章，另外通过手动检索参考文献列表和Google Scholar找到了3篇相关文章。
讨论
本荟萃分析表明，抗菌药物暴露可能增加MS的发病风险18%，尤其是在MS发病/诊断前4年或更长时间内暴露的情况下。基于高质量登记数据的研究以及排除以MS诊断作为索引日期的研究后，这种关联仍然具有统计学意义。此外，多种类别的抗菌药物都与MS发病风险增加有关。
大量动物和人类研究也支持这一发现。
结论
本荟萃分析显示，尤其是MS发病前数年发生的抗生素暴露，与MS发病风险增加有关。使用高质量登记数据的研究得出的关联最为可靠。由于存在地区和方法学差异，结果存在一定异质性，因此需要谨慎解读。鉴于感染可能是MS发病的潜在风险因素，未来需要进一步研究。
资金来源
本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。
数据可用性
本研究未生成新的原始数据，所使用的数据均来自已发表的研究。
作者贡献声明
哈桑·K·萨拉马图拉（Hassan K. Salamatullah）：负责撰写、审稿和编辑；撰写初稿；数据可视化；项目管理；方法学设计；数据分析；概念构思。拉马尔·阿博阿尔贾迪尔（Lamar AboAljadiel）：负责撰写、审稿和编辑；撰写初稿；数据可视化；项目管理；方法学设计；数据分析；数据管理；概念构思。穆门·H·哈拉比（Mumen H. Halabi）：负责撰写初稿；数据可视化；数据分析；数据管理。莎莎·阿尔库拉希（Shatha Alqurashi）：利益冲突声明
塞拉杰·马卡维（Seraj Makkawi）报告称，在本研究之外，他从罗氏（Roche）、默克（Merck）、诺华（Novartis）、赛诺菲（Sanofi）、Biogen、詹森（Janssen）、Biologix、阿斯利康（AstraZeneca）、Genpharm和Horizon Therapeutics公司获得了个人费用。
