《Molecular and Cellular Endocrinology》：Bone marrow transplantation attenuates inflammation and improves glycemic control in type 2 non-obese diabetic Goto-Kakizaki rats
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骨髓移植通过调控骨髓微环境改善非肥胖型2型糖尿病GK大鼠的血糖控制和炎症反应。中文摘要：骨髓移植可减少GK大鼠移植后100天骨髓单核细胞中IL-1β和IL-7炎症因子表达，降低肝脏炎症标志物指数，同时改善空腹血糖和胰岛素抵抗水平。
乔昂·卡洛斯·德·奥利维拉·博尔赫斯（Jo?o Carlos de Oliveira Borges）|伊拉娜·索扎·科雷亚（Ilana Souza Correa）|加布里埃拉·曼杜·吉梅内斯（Gabriela Mandú Gimenes）|莉莲·德·阿劳茹·费雷拉（Liliane de Araújo Ferreira）|玛丽亚·安德烈亚·罗德里格斯·德·莫拉·席尔瓦（Maria Andréa Rodrigues de Moura Silva）|贾娜伊娜·里贝罗·巴尔博萨·保费罗（Janaina Ribeiro Barbosa Pauferro）|蒂亚戈·贝尔托拉·洛巴托（Tiago Bertola Lobato）|阿玛拉·卡桑德拉·多斯·安霍斯·阿尔维斯（Amara Cassandra dos Anjos Alves）|安娜·卡罗莱娜·戈麦斯·佩雷拉（Ana Carolina Gomes Pereira）|卡罗莱恩·奥利维拉·索扎（Karolayne Oliveira Souza）|卡米拉·索亚雷斯·多斯·桑托斯（Camila Soares dos Santos）|阿德里亚娜·克里斯蒂娜·莱瓦达-皮雷斯（Adriana Cristina Levada-Pires）|塔尼娅·克里斯蒂娜·皮顿-库里（Tania Cristina Pithon-Curi）|加布里埃尔·纳斯里·马尔祖卡-纳斯拉（Gabriel Nasri Marzuca-Nassr）|桑德罗·马萨奥·希拉巴拉（Sandro Massao Hirabara）|鲁伊·库里（Rui Curi）|雷娜塔·戈尔詹（Renata Gorj?o）|劳雷安·努内斯·马西（Laureane Nunes Masi）
巴西圣保罗克鲁塞罗杜苏尔大学（Universidade Cruzeiro do Sul）体育活动与运动研究所（Institute of Physical Activity and Sports）跨学科健康科学研究生项目
摘要
慢性高血糖会改变骨髓（BM）的微环境，促使干细胞向促炎方向分化。由于白细胞募集在2型糖尿病（T2DM）发病过程中的慢性炎症中起关键作用，本研究旨在评估骨髓移植（BMT）对断奶后接受移植的Goto-Kakizaki（GK）大鼠的血糖控制和炎症标志物的影响。GK大鼠是一种自发性非肥胖的2型糖尿病动物模型。我们将血糖正常的Wistar（WT）大鼠的骨髓移植到预先用白消安（20 mg/kg）和环磷酰胺（150 mg/kg）免疫抑制的28天大的GK大鼠体内。移植后100天，GK大鼠骨髓中促炎细胞因子IL-1β和IL-7的mRNA表达增加，而骨髓单核细胞（BMMCs）中的这些因子表达减少。通过流式细胞术还检测了肝脏中的细胞因子水平，并计算了炎症标志物指数（基于IFN-γ、TNF-α、IL-6和IL-10），发现移植后的GK大鼠该指数降低。此外，移植后的GK大鼠在移植后30天、60天和90天的空腹血糖也有所下降。BMT还显著降低了血浆胰岛素水平并减轻了胰岛素抵抗（HOMA-IR）。总体而言，对于刚刚断奶且骨髓和肝脏具有促炎特征的GK大鼠，BMT改善了其血糖控制情况。因此，调节骨髓微环境成为治疗非肥胖2型糖尿病及预防其并发症的新途径。
引言
2型糖尿病（T2DM）是一种慢性、多因素疾病，其特征是葡萄糖稳态受损和胰岛素抵抗（IR）。T2DM的发病主要是由于胰岛素作用不足，这与胰岛β细胞激素生成障碍有关（Alberti和Zimmet，1998）。在早期阶段，胰岛会扩大细胞数量以增加胰岛素生成并补偿胰岛素抵抗。然而，当这种适应性机制因β细胞耗竭而在后期失效时，T2DM便会发展（Donath和Shoelson，2011）。
尽管肥胖与糖尿病的发病有明确关联，但非肥胖患者也可能患上T2DM。这类患者的死亡率高于肥胖患者，且微血管并发症更为常见，胰腺β细胞功能下降，同时伴有肌肉减少（Carnethon等人，2012；George等人，2015；Hartmann等人，2017；Salvatore等人，2023）。然而，关于非肥胖状态下胰岛素抵抗和T2DM的发病机制知之甚少。
在T2DM中，慢性高血糖和低度炎症会导致免疫失调，削弱机体防御能力并增加感染风险（Pearson-Stuttard等人，2016）。最新研究表明，炎症信号通路还会干扰骨髓（BM）中造血干细胞（HSPCs）的调控，从而破坏造血和免疫稳态（Pietras，2017；Collins等人，2021；Vinci等人，2024）。
骨髓微环境是一个高度动态的多细胞环境，通过基质细胞（包括成纤维细胞、内皮细胞、成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞、巨核细胞和巨噬细胞）之间的相互作用来支持HSPCs的维持和分化（Wei和Frenette，2018）。
在糖尿病中，这种调控网络会长期受损，疾病持续时间和严重程度会促使骨髓微环境进入促炎状态（Vinci等人，2020；Paquet等人，2025）。这些造血变化会促进髓系细胞的扩增，加剧全身炎症并导致代谢恶化（Hormaechea-Agulla等人，2020；Bowers和Singer，2021；Cipolletta等人，2005；Fujikawa等人，2023）。
Goto-Kakizaki（GK）大鼠是一种非肥胖的T2DM遗传模型，通过选择性近交普通Wistar大鼠培育而成，选择标准是出现葡萄糖不耐受（Imura，2024；Goto等人，1988）。由于该模型中的糖尿病进展缓慢（表现为出生后几周内出现空腹高血糖），常被用于研究人类T2DM（McIntosh等人）。
尽管尚未有研究专门探讨GK大鼠的骨髓微环境，但多项研究表明该模型存在免疫系统失调，包括促炎淋巴细胞水平升高以及多种组织（如肝脏、脂肪组织、骨骼肌、大脑、内皮、小肠、肠系膜淋巴结和胰腺β细胞）中炎症标志物的表达增加（Pereira等人，2021；Almon等人，2009；Nie等人，2011；Xue等人，2011；Borges等人，2023；Kuwabara等人，2017；Serdan等人，2021a，2024b）。
在本研究中，我们发现高血糖确实与骨髓炎症微环境紊乱有关，而骨髓移植可以改善这一微环境，降低炎症标志物并改善血糖稳态。移植后30天、60天和90天的检测结果也支持了这一发现：血浆胰岛素水平和胰岛素敏感性提高，促炎细胞因子减少。我们的研究结果不仅为骨髓在糖尿病中的作用提供了新见解，也可能为利用骨髓细胞移植促进新生血管形成提供理论依据。
伦理审批
巴西克鲁塞罗杜苏尔大学动物使用伦理委员会（CEUA）已批准所有实验程序（批准证书编号012_2020），所有实验均按照相关指南和法规进行。
实验设计
实验所用Wistar（WT）和Goto-Kakizaki（GK）大鼠由Charles River Laboratories International（美国马萨诸塞州威尔明顿）提供，饲养在具有12小时光照-黑暗周期、恒温环境的通风架中。
结果
所使用的实验性骨髓移植方案（图2A）的有效性在两项检测中得到了验证：经过免疫抑制药物治疗后，循环中的白细胞总数减少了76%，但在BMT后50天恢复到对照组水平（图2B）。15天后，在受体大鼠的骨髓、脾脏和胸腺中检测到了荧光标记的移植骨髓成分（图2C）。
本实验假设骨髓会对高血糖作出反应
讨论
骨髓微环境负责协调造血过程，其紊乱可能导致多种慢性疾病的发生，包括T2DM（Paquet等人，2025；Barrett等人，2017）。在我们的研究中，我们通过向非肥胖T2DM模型（GK大鼠）移植骨髓来评估骨髓在血糖稳态中的作用。28天大的断奶GK大鼠的骨髓微环境表现出促炎状态，其IL-1β和IL-7细胞因子mRNA表达升高。
作者贡献声明
乔昂·卡洛斯·德·奥利维拉·博尔赫斯（Jo?o Carlos de Oliveira Borges）：负责撰写初稿、数据可视化、结果验证、方法设计及数据分析。伊拉娜·索扎·科雷亚（Ilana Souza Correa）：参与撰写初稿、数据可视化、结果验证、软件应用、方法设计及数据分析。加布里埃拉·曼杜·吉梅内斯（Gabriela Mandú Gimenes）：参与撰写、编辑、数据可视化、结果验证、方法设计及数据分析。莉莲·德·阿劳茹·费雷拉（Liliane de Araújo Ferreira）：参与撰写、编辑、结果验证、方法设计及数据分析。玛丽亚·安德烈亚·罗德里格斯·德·莫拉·席尔瓦（Maria Andréa Rodrigues de Moura Silva）：参与撰写
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢玛丽亚·伊丽莎白·佩雷拉·帕索斯博士（Maria Elizabeth Pereira Passos）和雷娜伊德·罗德里格斯·费雷拉·加塞克博士（Renaide Rodrigues Ferreira Gacek）提供的技术支持。本项目的资金来自巴西圣保罗州研究支持基金会（FAPESP：2018/09868-7和2019/25892-8）、国家研究与发展委员会（CNPq）以及高等教育人员发展协调委员会（CAPES）。
