l-苏氨酸固定化凝胶的制备及其在不对称醛醇反应中的催化性能

《Molecular Catalysis》：Development of l-threonine-immobilized gels and their catalytic properties for asymmetric aldol reaction

溶剂-free不对称aldol反应中，新型L-苏氨酸共聚凝胶催化剂的开发及其吸液特性与反应性能的关系。通过自由基共聚合成含L-苏氨酸衍生物的凝胶，研究显示凝胶对底物酮和水的吸收能力直接影响反应速率、立体选择性和化学选择性，其中 Thr-EDGA凝胶表现最优。

　　

隐山英明 | 石田雄人 | 上川由奈 | 藤田タラ | 武島愛花 | 金野太一

东京农工大学化学工程系，日本东京184-8588，小金井区中町2-24-16

摘要

有机催化反应因其操作简便、反应条件温和且环保，被认为是不对称合成的可靠且实用的方法。已经开发出了将氨基酸固定在不溶性载体上的多相催化剂，并将其用于不对称醛醇反应中。因此，在本研究中，开发了一种新型的l-苏氨酸固定化凝胶，作为多种酮类（主要成分）与4-硝基苯甲醛进行无溶剂不对称醛醇反应的多相催化剂。首先合成了l-苏氨酸衍生物单体，然后通过自由基共聚反应合成了包含该单体和另一种单体的共聚物凝胶。由于l-苏氨酸在酮类溶剂中不溶，因此本身不具有催化活性，而l-苏氨酸固定化凝胶和l-苏氨酸衍生物单体则表现出良好的反应特性（产率、立体选择性和化学选择性）。使用毫米级凝胶（易于操作的多相催化剂）时的表观反应速率与使用l-苏氨酸衍生物单体（均相催化剂）时的反应速率相当，这得益于凝胶良好的扩散渗透性。能够有效吸附底物酮类且适度吸附水分的l-苏氨酸固定化凝胶是一种有前景的多相催化剂；因此，必须选择具有这种吸附特性的适当单体来制备凝胶。

引言

不对称催化是制药、农化、香料和风味行业合成光学活性化学品的强大工具。多种手性金属配合物已被证实是高对映选择性的转化反应的理想催化剂[1]。近年来，由于有机催化反应操作简便、反应条件温和且环保，已成为多种有机化合物不对称合成的可靠且实用的方法[[2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]]。

List等人[14]在2000年首次报道了由氨基酸直接催化的分子间不对称醛醇反应，其中l-脯氨酸能有效催化丙酮与多种醛类的反应。随后，发现其他氨基酸如l-苏氨酸和l-缬氨酸也能催化醛醇反应。为了提高氨基酸的催化活性，人们开发了各种衍生物。例如，通过将l-苏氨酸的OH基团修饰为疏水性的叔丁基二甲基硅基[15]和叔丁基苯甲酰基[16]，制备了多种催化剂。这些疏水化的氨基酸提高了催化剂在有机溶剂中的溶解度以及与有机底物的接触频率，从而加速了反应。最近，将氨基酸固定在不溶性载体上的多相催化剂已被开发出来，并应用于不对称醛醇反应中，例如固定在介孔二氧化硅[17]、碳点[18]以及聚苯乙烯[19,20]、聚乙烯[21]、聚(ε-己内酯)[22]和聚(甲基丙烯酸甲酯)[23, [24], [25]]等聚合物上的l-脯氨酸及其衍生物。针对多种反应，还开发了多种新型多相催化剂，例如用于催化不对称迈克尔加成和级联反应的有机催化剂固定化中空介孔纳米球[26], [27], [28], [29], [30]]。多相催化剂具有良好的操作性能，如易于回收、反应后可重复使用以及适用于连续反应过程。

我们报道了开发并表征了用于多种酮类（主要成分）与4-硝基苯醛进行无溶剂不对称醛醇反应的l-苏氨酸固定化凝胶。通过将多种伯单体与预先合成的l-苏氨酸衍生物单体共聚，制备了四种类型的l-苏氨酸固定化凝胶。作为伯单体使用了具有两亲性的四氢-2-呋喃甲基丙烯酸酯（THFA）、甲氧基三乙二醇丙烯酸酯（MTGA）、乙氧基二乙二醇丙烯酸酯（EDGA）和N-异丙基丙烯酰胺（NIPA）（图1）；相应的共聚物凝胶分别简称为Thr-THFA、Thr-MTGA、Thr-EDGA和Thr-NIPA凝胶。聚合物凝胶是由溶剂膨胀形成的三维交联聚合物网络。凝胶对溶剂的吸附程度取决于聚合物和溶剂体系[31]。因此，本研究中的新型共聚物凝胶能够根据各自聚合物基体的性质吸附有机溶剂和水。以往报道中使用的聚合物载体（如聚(甲基丙烯酸甲酯)等疏水树脂型聚合物）难以吸附水或极性溶剂，通常被用作多孔结构（如整体块和非织造布）。本研究重点关注了凝胶的基底和溶剂吸附特性对反应特性的影响。先前我们已经证明，共聚物凝胶的聚合物基质越容易吸附基底，在含有磺基的共聚物凝胶催化的缩醛化和酯化反应[31,32]以及聚乙烯亚胺/交联聚合物半IPN凝胶催化的迈克尔加成反应[33]中，表观反应速率越快。本研究展示了凝胶的吸附性质与反应特性之间的关系，并表明最佳的聚合物基质可以在反应性、立体选择性和化学选择性方面实现高催化性能。

部分摘录

l-苏氨酸衍生物单体的制备

将丙烯酰氯（40 mmol）加入三氟乙酸（3 cm3）和l-苏氨酸（20 mmol）的混合物中。在氮气氛围下，于25°C下搅拌6小时进行反应（方案1）。随后向溶液中加入乙醚（28.8 cm3），过滤后真空干燥所得固体。质子核磁共振（1H NMR）分析表明，该固体含有O-丙烯酰-l-苏氨酸盐酸盐（l-苏氨酸衍生物单体）。

l-苏氨酸固定化凝胶的溶液吸附能力

表1列出了四种l-苏氨酸固定化凝胶在25°C下浸入酮类或水中的膨胀率（即溶液吸附能力）。接近或大于1的值表明凝胶能够有效吸附溶液并发生膨胀，而较低的值则表示吸附能力较弱。Thr-NIPA凝胶对环己酮的吸附能力较差，而其他凝胶对环己酮的吸附能力适中。

结论

通过合成l-苏氨酸衍生物单体并将其与伯单体共聚，制备了一种新型的l-苏氨酸固定化凝胶作为多相催化剂。l-苏氨酸固定化凝胶和l-苏氨酸衍生物单体成功催化了多种酮类（主要成分）与4-硝基苯醛的无溶剂不对称醛醇反应。相比之下，由于l-苏氨酸在酮类溶剂中不溶，其本身不具备催化活性。

作者贡献声明

隐山英明：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿撰写、可视化、验证、监督、软件使用、资源提供、项目管理、方法学设计、研究实施、资金筹集、数据分析、概念构建。 石田雄人：可视化、验证、研究实施、数据分析。 上川由奈：验证、研究实施、数据分析。 藤田タラ：验证、研究实施、数据分析。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

作者感谢JSPS研究员资助（编号：23K04469）的支持。NIPA由KJ Chemicals Co., Ltd.慷慨提供。MTGA和THFA由Kyoeisha Chemical Co., Ltd.慷慨提供。