METTL3的程序性下调对于人类和小鼠的蜕膜化过程至关重要

《The FASEB Journal》：Programmed Downregulation of METTL3 is Essential for Decidualization in Both Humans and Mice

m6A修饰酶METTL3在蜕膜形成中起关键调控作用，程序性METTL3下调通过维持HAND2 mRNA稳定性促进蜕膜化。过表达METTL3导致体外蜕膜化障碍及小鼠生育力下降，机制涉及METTL3通过m6A修饰HAND2 5'UTR使其降解。

　　

摘要

N⁶-甲基腺苷（m⁶A）是真核生物中最丰富的mRNA修饰类型，在调节基因表达中起着至关重要的作用。我们之前的研究以及其他研究都表明，条件性敲除负责m⁶A修饰的酶——甲基转移酶类似蛋白3（METTL3）会导致胚胎着床和蜕膜化过程完全失败。有趣的是，在体外蜕膜化过程中，人类子宫内膜基质细胞（HESCs）中的METTL3表达水平会下调而非上调；同样，在怀孕期间的小鼠蜕膜组织中也是如此。我们假设这种METTL3表达水平的下降对于蜕膜化的成功是不可或缺的。为了验证这一假设，我们在HESCs中过表达了METTL3，结果观察到体外蜕膜化过程受到抑制。此外，我们还利用Pgr-Cre基因敲除技术生成了子宫特异性METTL3过表达的小鼠，这些小鼠表现出生育能力下降的现象，主要原因是蜕膜化过程受损。进一步的研究发现，METTL3过表达后，一个已知的蜕膜化调控因子HAND2的表达水平显著降低。从机制上来看，METTL3通过在第5′-非翻译区（5′-UTR）对HAND2 mRNA进行m⁶A修饰，从而破坏了其稳定性。总之，我们的研究表明，程序性下调METTL3表达对于维持HAND2的表达、进而促进蜕膜化过程至关重要。

图形摘要

在体外蜕膜化过程中，人类子宫内膜基质细胞（HESCs）以及怀孕期间的小鼠蜕膜组织中的METTL3表达水平均下调。在HESCs中过表达METTL3会抑制体外蜕膜化过程；子宫特异性METTL3过表达的小鼠表现出生育能力下降。从机制上讲，METTL3通过在第5′-UTR区域对HAND2 mRNA进行m⁶A修饰，从而破坏了其稳定性。这项研究强调了程序性下调METTL3表达在蜕膜化过程中的关键作用。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究生成的测序数据已存入基因表达组数据库（GEO），存入代码为GSE263332。