GSH耗尽的铂(II)金属环可激发近红外（NIR）发射，从而增强协同抗癌疗效

《Aggregate》：GSH-Depleted Platinum(II) Metallacycles to Turn On the NIR Emission in Boosting Synergistic Cancer Therapy

铂(II)金属环状化合物Mh2-NPs通过谷胱甘肽耗竭和近红外发光实现光热-化疗-免疫协同治疗，抑制原发及转移性肿瘤。研究显示Mh2-NPs在光照下高效产生活性氧（ROS），并激活免疫检查点调控，体内实验证实其抑瘤率达75%。

　　
这篇研究聚焦于开发具有多重功能特性的铂(II)金属环状化合物（Mh1和Mh2），旨在通过协同治疗策略实现高效抗肿瘤效果。研究首先通过配体分子设计构建了新型有机-金属复合物，利用分子自组装技术制备出具有高荧光量子产率（PLQY）的Mh1和Mh2材料。其中，Mh1在固态下表现出优异的荧光特性（PLQY=49.2%），而Mh2由于分子结构中的光诱导电子转移（PET）效应，其荧光量子产率显著降低至6.8%。这种差异化的荧光响应特性为Mh2后续的应用奠定了基础。

材料性能方面，Mh2-NPs通过表面修饰形成稳定的纳米颗粒（粒径约60纳米），其水溶性和生物相容性经过动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）表征确认。关键特性包括：
1. **GSH剥夺与荧光激活**：Mh2-NPs与肿瘤微环境中的谷胱甘肽（GSH）发生特异性结合，导致金属环结构的解离并释放高荧光配体L2。该过程可通过核磁共振（NMR）谱图和质谱（MS）分析验证，NMR信号的变化直接反映了Mh2与GSH的相互作用。
2. **双模态ROS生成**：光致发光实验表明，Mh2-NPs在光照下可同时产生单线态氧（^{1}O_{2}）和过氧化氢（H_{2}O_{2}），这两种活性氧分子分别对应型I和型II光毒性反应。通过电子顺磁共振（EPR）检测到的自由基信号进一步证实了这一机制。
3. **光热-化疗-免疫协同效应**：体内实验显示，Mh2-NPs在光照条件下（功率密度5 mW/cm2）对4T1乳腺癌小鼠模型呈现显著治疗效果，肿瘤抑制率达到75%。值得注意的是，该材料不仅抑制原发肿瘤，还能通过激活免疫系统有效抑制转移灶。流式细胞术分析显示，治疗后脾脏中成熟树突状细胞（DCs）比例从16.7%提升至48.38%，同时肿瘤组织中CD8+ T细胞浸润量增加近一倍。

机制解析部分揭示了材料的多重作用途径：首先，GSH剥夺导致金属配合物结构解离，释放荧光配体L2并激活近红外（NIR）荧光信号，这种“开光即显”的特性为治疗过程提供了实时监测窗口。其次，光催化过程中产生的ROS导致线粒体膜电位下降和细胞凋亡相关蛋白（如CRT、HMGB1）释放，这些生物标志物的动态变化被CLSM和流式细胞术双重验证。最后，免疫微环境调控方面，研究团队通过基因测序（RNA-seq）发现，治疗后细胞显著上调了氧化应激相关基因（如SELENOK、GCLM）和免疫应答基因（如TNFSF9），这与蛋白互作组（GO）分析和KEGG通路富集结果一致。

创新性体现在材料设计的三重策略：① 通过D-A型配体与铂金属的配位作用构建可控的荧光开关；② 利用金属配位键的稳定性实现光热转换效率最大化；③ 引入免疫原性细胞死亡（ICD）的分子开关。实验数据显示，该材料在低剂量（5-15 μg/mL）下对正常细胞（L929）表现出高安全性，而对肿瘤细胞（4T1）的半数抑制浓度（IC50）仅为26.3-37.6 μg/mL，显著优于传统化疗药物。

临床转化潜力方面，研究团队建立了双肿瘤模型（原发灶+转移灶），结果显示Mh2-NPs在光照下可使原发肿瘤体积抑制达75%，同时转移灶体积抑制率超过60%。值得注意的是，治疗后小鼠的器官指数（如肝、肾、脾脏重量）与空白组无显著差异，证实了材料的生物安全性。这种广谱抗肿瘤效果源于材料的多模态作用：化疗通过配体释放的铂(II)离子抑制DNA复制，光热治疗通过NIR荧光能量转化为热能破坏细胞膜，而免疫治疗则通过ROS诱导的ICD激活系统性抗肿瘤免疫应答。

该研究为智能型抗癌药物设计提供了新范式，其核心突破在于：
1. 开发了首个可实时监测治疗进程的GSH响应型金属环化合物，通过荧光信号变化（NIR范围600-1000 nm）实现治疗过程可视化
2. 实现了双模态光催化（单线态氧+过氧化氢）与免疫原性细胞死亡的协同作用
3. 在体内实验中展现出超越单一治疗模式的显著疗效，尤其是对转移性肿瘤的抑制效果
4. 材料在近红外区域的优异荧光性能（固态PLQY达44.2%）与光热转换效率（升温速率＞1.2°C/min）的平衡优化

未来研究方向可聚焦于：① 提升纳米颗粒的靶向递送效率（如表面修饰靶向肽）；② 优化光催化参数（如波长范围扩展至900 nm以上）；③ 探索与其他免疫检查点抑制剂联用的协同效应；④ 开发可降解的缓释系统以延长治疗效果。该成果为金属有机框架（MOFs）和有机光电材料在精准医学中的应用开辟了新路径，特别在克服肿瘤耐药性和转移难题方面展现出重要潜力。