综述：乳酸与乳酸化在免疫细胞功能及自身免疫性疾病中的作用：机制与治疗潜力

《Immunology》：Lactate and Lactylation in Immune Cell Function and Autoimmune Diseases: Mechanisms and Therapeutic Potential

乳酸代谢通过糖酵解增强促进免疫细胞功能重塑，其衍生物乳酰化作为新型表观遗传修饰，调控组蛋白和非组蛋白蛋白活性，影响炎症反应、免疫细胞分化及自身免疫疾病进展。靶向乳酰化酶或调控乳酸代谢可能成为治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病的策略。

　　
乳酸代谢与蛋白乳酰化在免疫调节及自身免疫疾病中的双重作用机制

摘要部分指出，乳酸代谢通过影响免疫细胞的能量代谢和表观遗传修饰，成为调节炎症反应和自身免疫疾病的关键因素。在炎症或代谢压力条件下，免疫细胞倾向于糖酵解代谢，产生大量乳酸。这种代谢重编程不仅为细胞提供能量，还通过乳酰化（Kla）这一新型表观遗传修饰影响蛋白质活性，进而调控基因表达和免疫应答。异常的乳酰化水平与类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫疾病的发病密切相关。

### 一、乳酸代谢与乳酰化的双向调控机制
乳酸作为糖酵解的终产物，其代谢平衡受多重机制调控。在缺氧或炎症微环境中，细胞通过增强糖酵解产生大量乳酸，乳酸通过MCT1转运蛋白进入细胞，在LDHA催化下转化为丙酮酸进入三羧酸循环。这一过程产生能量同时激活信号通路，形成代谢-表观遗传互作网络。

乳酰化修饰的动态平衡由三类酶共同维持：
1. **Writer酶**：包括p300/CBP、GCN5、AARS2等，负责将乳酰基转移至蛋白赖氨酸残基。其中p300/CBP是核心酶，其活性直接影响H3K18、H4K12等关键乳酰化位点的修饰状态。
2. **Eraser酶**：以HDAC1/3和SIRT1/3为代表，通过去乳酰化恢复蛋白功能。值得注意的是，HDACs抑制剂可能引发乳酰化与乙酰化的竞争性修饰，提示表观遗传调控的复杂性。
3. **Reader酶**：目前尚未明确鉴定出特异性识别乳酰化修饰的受体蛋白，但研究显示乳酰化直接改变染色质结构，可能通过物理作用激活基因表达。

### 二、关键免疫细胞的功能调控
#### （一）巨噬细胞极化调控
乳酸通过MCT1进入巨噬细胞后，激活PKM2的K62乳酰化位点，促进其从线粒体向细胞核转移，抑制OXPHOS并增强糖酵解。这种代谢重编程导致M1型巨噬细胞向M2型转化，产生IL-10、TGF-β等抗炎因子。值得注意的是，在肿瘤微环境中，乳酸驱动的H3K18la富集可增强TAMs的免疫抑制功能，促进血管生成素表达。

#### （二）T细胞分化平衡
1. **Th17/Treg细胞平衡**：乳酸通过YY1-K183la和Ikzf1-K164la双重调控。YY1激活促进Th17分化，而Ikzf1的乳酰化抑制Treg功能，导致Th17优势分化的免疫失调。
2. **记忆T细胞功能**：CD8+ T细胞中PKM2的K62la增强导致细胞周期停滞，降低细胞毒性功能。这种代谢-表观遗传协同效应在慢性感染和肿瘤免疫逃逸中起关键作用。

#### （三）树突状细胞抗原呈递功能
乳酸诱导的YY1-K183la通过增强MHC-II分子表达，促进抗原呈递效率。同时，YY1介导的NF-κB激活促进IL-12、IL-23分泌，驱动Th1/Th17极化，形成免疫放大效应。

#### （四）中性粒细胞活化机制
乳酸通过PKM2-K62la增强中性粒细胞NLRP3炎症小体活性，促进NETs形成和细胞焦亡。在系统性红斑狼疮中，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）过度形成加剧肾小球炎症。

### 三、自身免疫疾病的代谢-表观遗传轴
#### （一）类风湿关节炎（RA）
滑膜成纤维细胞（FLS）中PKM2的K62la抑制其周期G1/S转换，但通过促进H3K18la富集增强 JunB表达，导致IL-1β、TNF-α持续分泌。值得注意的是，乳酸诱导的ACSS2活性增强，促进乳酸生成，形成正反馈环路。

#### （二）系统性红斑狼疮（SLE）
1. **B细胞激活**：MCT1过表达导致B细胞高糖酵解，促进AID表达和IgG类别转换，产生抗核抗体（ANA）和抗CCP抗体。
2. **干扰素调控**：乳酸抑制cGAS的H3K18la，阻断STING信号通路，降低I-κBα降解和NF-κB活化，导致Ⅱ型干扰素（IFN-γ）异常升高。
3. **肾损伤机制**：乳酸诱导的H3K27la在肾小球系膜细胞（MCs）中增强，促进Smad2/3通路激活，导致纤维化。

#### （三）干燥综合征（SSc）
唾液腺上皮细胞中mtDNA泄漏产生的乳酸激活cGAS-STING通路，诱导IL-6、IL-8分泌。同时，MCT1依赖的乳酸摄取促进CD40L表达，加速B细胞活化。

#### （四）多发性硬化（MS）
中枢神经系统中的乳酸积累通过YY1-K183la增强小胶质细胞MHC-II表达，促进Th17细胞浸润。同时，OXPHOS代谢抑制导致NLRP3炎症小体激活，加剧轴突损伤。

### 四、治疗策略与转化医学挑战
#### （一）靶向乳酸代谢的干预
1. **MCT1抑制剂**：7ACC2通过阻断乳酸摄入抑制FLS增殖和Th17分化。
2. **LDHA抑制剂**：GNE-140可降低乳酸生成，改善SLE肾损伤。
3. **代谢偶联调节**：β-丙氨酸竞争性抑制AARS2的乳酸结合位点，降低p53乳酰化，抑制肿瘤生长。

#### （二）表观遗传调控新方向
1. **HDAC/SIRT复合体**：选择性抑制HDAC1/3同时激活SIRT3，恢复H3K18ac/H3K18la平衡。
2. **p300/CBP抑制剂**：C646通过阻断p300介导的H3K18la，抑制RA滑膜增生。
3. **非组蛋白蛋白修饰**：针对MOESIN-K72la、YY1-K183la等位点的特异性去修饰酶开发。

### 五、未来研究方向
1. **读者蛋白的鉴定**：建立乳酰化特异性抗体库，解析染色质重塑机制。
2. **代谢-表观互作网络**：构建多组学数据库，揭示乳酸诱导的H3K18la与H3K27ac的竞争性修饰。
3. **临床转化瓶颈**：需解决动物模型与人类疾病的表观遗传标记差异问题，开发组织特异性乳酰化检测技术。

该研究系统整合了代谢组学、蛋白质组学和免疫学多维度证据，首次揭示乳酸通过PKM2介导的代谢重编程影响巨噬细胞极化的分子机制。在类风湿关节炎模型中，MCT1抑制剂联合p300抑制剂可协同降低IL-6和TNF-α水平达42.7%。这些发现为开发新型免疫代谢调节剂提供了理论依据，但临床转化仍需解决以下挑战：
1. **组织特异性调控**：需明确不同免疫细胞亚群的乳酰化修饰谱
2. **时序动态变化**：疾病不同阶段乳酸代谢与表观修饰的互作关系
3. **毒性风险评估**：长期抑制糖酵解可能引发的代谢代偿效应

未来研究应着重于开发多模态生物标志物（如血清乳酸/丙酮酸比值联合外周血H3K18la检测），建立个体化治疗模型，并通过临床前药效学评价推动转化。