烷基磺酰氟的双亲反应性在钯(II)催化未活化烯烃立体选择性环丙烷化中的应用

《Nature Synthesis》：Alkyl sulfonyl fluorides as ambiphiles in the stereoselective palladium(II)-catalysed cyclopropanation of unactivated alkenes

本刊推荐：研究人员针对传统环丙烷化方法中亲核试剂范围受限、难以获得特定立体构型环丙烷的问题，开展了烷基磺酰氟作为双亲试剂参与钯(II)催化未活化烯烃环丙烷化的研究。该工作成功实现了多种官能团化顺式环丙烷的高效、高非对映选择性合成，并通过机理研究证实SN2型C-SO2F氧化加成是决速步和立体选择性决定步，为复杂环丙烷骨架的构建提供了新策略。

　　

在有机合成化学领域，环丙烷作为一种具有独特张力和三维结构的碳环体系，广泛存在于天然产物、药物分子和功能材料中。然而，高效、高立体选择性地构建多取代环丙烷，特别是顺式构型的环丙烷，一直是有机合成化学家面临的挑战。传统的环丙烷化方法，如金属卡宾对烯烃的插入反应或西蒙斯-史密斯反应，往往在底物适用范围、官能团兼容性或立体选择性控制方面存在局限。因此，发展新的环丙烷化策略，能够利用易得原料，高效、高选择性地合成结构多样、立体构型明确的环丙烷分子，具有重要的科学意义和应用价值。

近年来，有机磺酰氟化合物在合成化学中展现出巨大的潜力，这主要归功于硫(VI)氟交换（SuFEx）化学的兴起。SuFEx反应能够通过氟原子被氧、氮亲核试剂取代，实现分子的快速、可靠多样化。然而，与广泛研究的芳基、烯基和炔基磺酰氟相比，烷基磺酰氟的研究相对较少，尽管磺酰基对α-质子的活化效应使其作为合成砌块具有独特优势。烷基磺酰氟在传统反应中通常与卤代烷、羰基化合物等亲电试剂在碱存在下反应形成C-C键。研究者设想，烷基磺酰氟在过渡金属催化中可能表现出独特的双亲反应性，即磺酰氟基团同时作为亲核试剂的活化基团（通过活化α-质子）和亲电反应基团（作为内氧化剂）。

为了解决上述问题，并探索烷基磺酰氟的新反应模式，Keary M. Engle、K. Barry Sharpless、Peng Liu、Pavel K. Mykhailiuk等研究人员在《Nature Synthesis》上报道了一种钯(II)催化未活化烯烃与烷基磺酰氟的立体选择性环丙烷化反应。该反应利用烷基磺酰氟的双亲性质，成功实现了多种官能团化顺式环丙烷的高效合成。

为开展此项研究，研究人员主要运用了以下几个关键技术方法：通过系统的反应条件优化确定了以Pd(OAc)₂为催化剂、Na₂CO₃为碱、DMA为溶剂的最佳反应体系；利用X射线单晶衍射确定了产物的绝对构型；通过反应进展动力学分析（RPKA）和Eyring分析研究了反应动力学和活化参数；采用密度泛函理论（DFT）计算深入揭示了反应机理、决速步和立体选择性起源；并进行了克级规模合成和导向基团脱除实验以验证反应的实用性和后续衍生化潜力。

反应开发

研究人员以带有8-氨基喹啉导向基团的烯酰胺1a和烷基磺酰氟2a为模型底物，经过详细的条件筛选，确定了最优反应条件：Pd(OAc)₂(10 mol%) 为催化剂，Na₂CO₃(1.0 equiv.) 为碱，在无水DMA溶剂中，80℃、氮气氛围下反应14小时，可以94%的收率和98:2的非对映选择性（d.r.）得到环丙烷产物3aa。单晶X射线衍射确认了主要产物为顺式构型。研究发现，Na₂CO₃是关键碱，其他碳酸盐效果较差。极性非质子溶剂（如DMA、DMF、DMSO）是必需的，其中DMA效果最佳。反应在空气中进行也能获得92%的收率。对照实验表明，将磺酰氟（LG = SO₂F）换为磺酰氯（LG = SO₂Cl）、苯磺酰基（LG = SO₂Ph）或甲磺酰基（LG = SO₂Me）时，反应不能发生或仅得到痕量产物，凸显了磺酰氟基团的独特性。研究人员还考察了烷基磺酰氟2a在不同溶剂中的稳定性，发现其在无水DMA（N₂氛围）下稳定，但在湿DMA或DMSO中会快速分解，这解释了溶剂选择对反应成功的重要性。

底物范围

在最优条件下，研究人员考察了烷基磺酰氟的底物适用范围。多种酯类亲核试剂（如乙酯、叔丁酯、苄酯、烯丙酯、苯酯）都能以中等至优秀的收率和高非对映选择性得到相应的顺式环丙烷产物（3ab-3af）。酰胺或腈类亲核试剂（3ag-3ah）收率有所降低，但依然保持优秀的顺式选择性。反应能耐受较弱的吸电子基团，如2-溴丙烯基（3ai）以及多种杂环，如异噁唑（3aj）和吡唑（3ak）。芳基取代的烷基磺酰氟（3am-3ap）也能顺利反应，吸电子能力更强的基团通常带来更好的收率和选择性，间位硝基取代的底物（3aq）也被证明是可行的。

随后，研究人员考察了烯烃的底物范围。内烯烃能以良好至中等的收率得到产物（4aa-4ae）。(Z)-构型烯烃反应具有极高的非对映选择性（>20:1），得到单一非对映体。令人惊喜的是，在标准条件下，从(E)-构型内烯烃可以一步合成热力学和动力学上不利的全顺式环丙烷（4ad），收率中等，d.r.为1.1:1。此外，α-取代的β,γ-不饱和酰胺底物也能很好地兼容，以中等至优秀的收率得到目标产物（4af-4ai）。特别是，二烯底物（4ag）可以实现β,γ-烯烃的化学选择性环丙烷化，而δ,ε-烯烃不受影响。当延长烯烃与导向基团之间的连接链长度，使用γ,δ-不饱和酰胺时，也能以中等收率和优秀的选择性得到环丙烷产物（4ak）。

放大合成与应用

该方法的实用性通过放大实验得到验证。在标准条件下进行1.0 mmol规模反应，能以86%的收率得到顺式环丙烷3aa。100 mmol规模反应也能获得81%的收率和9:1的d.r.。研究人员还展示了导向基团的脱除过程：通过两步序列，先引入N-叔丁氧羰基（N-Boc）活化基团（5aa, 83%收率），随后用LiOOH/水溶液水解，以86%的收率得到羧酸6aa，该化合物已由Enamine公司实现商业化。或者，第二步可以使用代表性胺进行转酰胺化反应（5aa → 6ab, 78%收率）。此外，通过使用双碱体系（0.75 equiv. NaF 和 0.25 equiv. Na₂CO₃），可以将亲核试剂2a的用量降低至1.5 equiv.，同时保持相当的收率和非对映选择性。

动力学研究

为了深入理解反应机理，研究人员进行了反应进展动力学分析。通过“相同过量”实验发现，反应曲线在约50%转化率前重叠，之后出现轻微偏离，表明存在轻微的催化剂失活，而非产物抑制。添加产物3aa的实验证实了这一点。通过“不同过量”实验和变量时间归一化分析，确定在反应早期（<50%转化率），烯烃1a和亲核试剂2a接近零级反应，而Pd(OAc)₂接近一级反应。Eyring分析得到活化参数：ΔS^?= -25.8 e.u., ΔH^?= 16.1 kcal mol^-1(ΔG^?_80°C= 25.2 kcal mol^-1)。大的负熵变值通常与双分子缔合反应相关，暗示在从催化剂休眠态到决速过渡态的过程中，可能存在去溶剂化和配体配位步骤。

计算研究

密度泛函理论计算以1a和2a为模型底物，深入揭示了催化循环的细节。预催化剂Pd(OAc)₂与1a配体交换形成π-烯烃Pd^II络合物Pd-1。考虑了两个竞争的反式亲核钯化过渡态（TS1和TS1'），它们分别生成两种非对映异构的钯杂环中间体A和A'。在更稳定的TS1中，亲核试剂上最大的取代基SO₂F与烯烃C=C键呈反式共平面，这可能最小化了空间应变，使得TS1比TS1'稳定3.4 kcal mol^-1。虽然反式亲核钯化动力学上有利于形成钯杂环A，但非对映体A和A'可以通过酸性α-C-H的去质子化快速差向异构化。Na₂CO₃介导的A去质子化形成烯醇负离子A''是放能的（-8.4 kcal mol^-1），且部分是熵驱动的。由于亲核钯化后新生成的α-手性中心被消旋化，在Curtin-Hammett条件下，产物的非对映选择性由后续步骤决定。计算表明，氧化加成通过S_N2型立体构型翻转机制进行（TS2和TS2'）。其他可能的氧化加成路径（如四中心、三中心C-S氧化加成或S-F氧化加成）能量上不利。随后从Pd^IV中间体B进行的还原消除（TS3）能垒很低，易于形成环丙烷。计算表明，不可逆的分子内S_N2型氧化加成（TS2）是决速步和立体选择性决定步。从烯醇负离子休眠态A''到TS2的计算总能垒（ΔG^?= 28.7 kcal mol^-1, ΔH^?= 17.5 kcal mol^-1）与实验测定的活化参数定性一致。大的负活化熵（ΔS^?= -31.7 e.u.）主要归因于烯醇负离子休眠态A''再质子化过程中OAc^-配体缔合导致的熵减。计算显示，经由TS2生成顺式环丙烷产物的S_N2型氧化加成比经由TS2'的次要路径有利3.0 kcal mol^-1，这与观测到的高非对映选择性（>20:1 d.r.）一致。TS2'的不稳定性可能源于乙酸根配体与酯基之间的空间排斥。

结论与意义

本研究成功发展了一种高非对映选择性的Pd^II/Pd^IV催化未活化烯烃与烷基磺酰氟的环丙烷化反应。该方法的合成多功能性源于其兼容的多种多样亲核试剂。对于内烯烃，能够一步制备难以获得的全顺式取代环丙烷。动力学实验和DFT计算一致表明，S_N2型氧化加成是反应的决速步和立体选择性决定步。

这项工作的意义在于：首先，它开拓了烷基磺酰氟在过渡金属催化中的新反应模式，即作为双亲试剂同时发挥活化亲核试剂和提供内氧化剂的双重功能。其次，它提供了一种高效、高立体选择性构建结构多样、官能团化顺式环丙烷的强大方法，解决了传统方法在底物范围和立体控制方面的局限。第三，详细的机理研究（动力学和理论计算）为理解这一新颖反应的内在过程提供了深刻见解，特别是揭示了C(sp³)-SO₂F键氧化加成的独特机制，这将为未来开发基于磺酰氟的新转化提供指导。最后，反应的实用性通过放大合成和导向基团的成功脱除得以展示，为环丙烷类化合物在药物化学和材料科学中的应用提供了便利。总之，该研究不仅是一个高效的合成方法学，更代表了对磺酰氟化学和环丙烷合成策略的重要概念性突破。