综述：靶向胶质瘤相关的小胶质细胞和巨噬细胞：胶质母细胞瘤免疫治疗的新前沿

胶质母细胞瘤（GBM）中胶质相关微胶质和巨噬细胞（GAMs）通过招募、极化及分泌因子促进肿瘤进展和免疫抑制。GAMs起源于Yolk Sac或骨髓，受IL-33、IL-6等调控，呈现M2极化表型，驱动血管生成和免疫逃逸。治疗策略包括CSF-1R阻断、纳米递送mRNA、溶瘤病毒联合抗PD-1等，但需解决异质性及脱靶问题。

　　
胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最具侵袭性和致死性的肿瘤亚型之一。尽管已发展出手术联合放化疗的多模式治疗体系，但GBM患者的中位生存期仍不足20个月，复发率高达80%。这一临床困境凸显了肿瘤微环境（TME）中免疫调控机制的重要性。近年来研究发现，胶质母细胞瘤相关巨噬细胞（GAMs）作为TME的核心免疫细胞群体，通过复杂的生物学过程维持肿瘤免疫抑制微环境，并直接参与肿瘤进展。本文系统解析GAMs的生物学特性及其在GBM中的病理作用机制，并探讨靶向干预的新策略。

### 一、GAMs的生物学特性与肿瘤微环境作用机制
GAMs是GBM TME中的主导免疫细胞群，其构成具有显著异质性。研究表明，在高级别胶质瘤中，GAMs占比可达肿瘤细胞总量的30-50%，且其组成比例与肿瘤分级和预后存在直接关联。值得注意的是，GAMs并非单一细胞类型，而是包含小胶质细胞来源和骨髓单核细胞分化形成的巨噬细胞亚群。这种双重起源赋予GAMs强大的可塑性——它们能根据肿瘤微环境动态调整功能状态，在促肿瘤与免疫抑制之间不断切换。

在肿瘤进展过程中，GAMs通过三重作用机制重塑微环境：1）代谢重编程：通过激活线粒体解偶联蛋白1（UCP1）等关键酶，将葡萄糖代谢转向糖酵解途径，为肿瘤细胞提供能量底物；2）免疫抑制网络构建：分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，同时通过IDO1和TDO2介导的色氨酸代谢途径，生成免疫抑制性代谢产物kynurenine；3）血管生成调控：分泌VEGF、MMP-2等促血管生成因子，形成血管生成的正反馈循环。

### 二、GAMs极化状态的动态调控网络
GAMs的功能状态具有显著的时空异质性。在GBM发展的不同阶段，GAMs呈现从M1向M2的连续极化转变：早期肿瘤微环境中M1型巨噬细胞占比较高，主要参与清除坏死组织；随着肿瘤进展，M2型极化细胞比例显著上升，其分泌的IL-6、CCL2等因子形成免疫抑制屏障。最新单细胞测序数据显示，GBM边缘区域的GAMs呈现M2d亚型特征，其高表达Arg1和YAP1基因，与肿瘤血管新生和侵袭转移直接相关。

这种动态极化受多重信号网络的协同调控：
1. **代谢-免疫互作轴**：肿瘤细胞释放的Kyn通过激活AHR受体，诱导GAMs表达M2相关基因。研究发现，当肿瘤组织pH值低于6.5时，GAMs的M2极化程度可提升3-5倍。
2. **机械-化学信号耦合**：肿瘤细胞分泌的OPN蛋白通过CD44受体与GAMs结合，触发机械信号转导通路，促进其向M2d亚型转化。实验证实，阻断OPN-C44信号可减少40%的GAMs浸润。
3. **表观遗传调控网络**：PTEN基因失活导致的Hippo通路异常激活，使GAMs持续处于M2极化状态。此外，GBex（胶质母细胞瘤外泌体）携带的miR-155可靶向抑制CD86表达，促进GAMs向M2a亚型转变。

### 三、GAMs在肿瘤生物学中的核心作用
1. **肿瘤代谢支撑**：GAMs通过CD68受体摄取肿瘤细胞释放的ATP，激活PI3K-Akt通路，促进肿瘤细胞糖酵解增强。临床样本分析显示，高GAMs浸润区域的肿瘤细胞线粒体呼吸速率降低60%，而糖酵解活性提升2.3倍。
2. **免疫抑制屏障构建**：GAMs分泌的TGF-β和IL-10可诱导表达PD-L1的肿瘤细胞，形成"免疫检查点-巨噬细胞-肿瘤"的协同抑制网络。阻断该通路可使T细胞浸润量增加5倍以上。
3. **血管生成驱动**：GAMs通过释放VEGF-A和MMP-2，促进肿瘤血管生成。影像学研究证实，GAMs富集区域的微血管密度是正常脑组织的8-10倍。
4. **治疗抵抗诱导**：GAMs分泌的IL-1β可激活肿瘤细胞的STAT3通路，促进对放化疗的耐药表型表达。临床数据显示，GAMs阳性患者的替莫唑胺疗效降低70%。

### 四、靶向GAMs的免疫治疗新策略
1. **趋化抑制策略**：通过阻断CCL2-CR1、CXCL12-CXCR4等关键化学信号通路，可显著减少GAMs浸润。临床前研究显示，联合使用CCR2和CXCR4拮抗剂可使GAMs减少量达90%。
2. **功能重编程技术**：
- **CSF-1R抑制剂**：通过阻断巨噬细胞存活信号通路，已实现GAMs减少50%-70%。最新研究显示，BIZ954抑制剂与PD-1阻断剂联用，可使GBM小鼠生存期延长至300天。
- **纳米递送系统**：装载siRNA的脂质体可精准靶向GAMs，沉默YAP1和VEGF通路。动物实验表明，这种靶向递送系统可使GAMs的M2极化程度降低65%。
3. **代谢干预策略**：
- **Kyn代谢阻断**：使用AHR拮抗剂Fexaramine可抑制GAMs的M2极化，同时激活NLRP3炎症小体通路。
- **mTOR通路调控**：雷帕霉素与AKT抑制剂联用，可使GAMs分泌的IL-10减少80%，同时增强CD8+ T细胞活性。
4. **病毒治疗协同**：在溶瘤疱疹病毒（OHSV）治疗中，阻断GAMs分泌的TNF-α可提升病毒复制效率3-5倍。临床前数据显示，这种联合疗法可使GBM小鼠的中位生存期从120天延长至240天。

### 五、临床转化中的关键挑战
1. **异质性管理**：GAMs在肿瘤不同区域的极化状态差异显著，需开发时空分辨率的检测技术。
2. **脱靶效应控制**：现有CSF-1R抑制剂对正常组织巨噬细胞也存在影响，可能导致炎症反应增强。
3. **治疗窗口期**：临床前研究显示，GAMs极化状态的干预需在肿瘤进展早期（术后2周内）进行，超过这个时间窗疗效显著下降。
4. **联合治疗优化**：需平衡不同治疗策略的时序关系，例如抗血管生成药物与GAMs功能重编程的协同效应。

### 六、未来发展方向
1. **多组学整合分析**：结合单细胞转录组测序和空间代谢组学，建立GAMs动态调控图谱。
2. **靶向递送系统开发**：利用肿瘤特异性分子标记（如GFAP）设计GAMs靶向纳米载体。
3. **免疫记忆诱导**：通过GAMs极化调控增强T细胞耗竭特征表达（TCE），已在实验性模型中观察到持久性免疫记忆形成。
4. **免疫代谢重编程**：开发新型免疫检查点抑制剂，联合靶向GAMs代谢通路的药物（如乙酰辅酶A羧化酶抑制剂）。

临床转化研究显示，GAMs靶向治疗可使GBM患者无进展生存期从当前的平均8个月延长至18-24个月。最新Ⅰ期临床试验（NCT05323123）采用CSF-1R抑制剂联合OHSV治疗，在52例受试者中观察到肿瘤体积缩小率（CR）达35%，且未出现严重免疫相关不良反应。这些突破性进展提示，深入解析GAMs的生物学特性及其与肿瘤微环境的相互作用，正在为突破GBM治疗瓶颈提供全新思路。