手性α-羟基-β-酮酯是一类重要的合成中间体，广泛存在于生物活性分子和手性农用化学品中[[1], [2], [3]]。羟基作为一种多功能官能团，可以高效地转化为多种手性结构——例如，通过脱氟作用引入立体氟原子[4]。以杀虫剂indoxacarb为例，只有S-对映体具有生物活性，而其合成中的关键中间体正是来源于1-茚酮骨架并带有小酯基的手性α-羟基-β-酮酯[5]。同样，来自1-四酮的羟基化β-酮酯也是hamigeran A全合成的关键中间体[1]。这些实例凸显了开发针对具有小空间位阻酯基团的β-酮酯的直接高效不对称羟基化策略的重要性——这一直是合成方法学发展中的长期挑战。
在过去几十年中，人们在1-茚酮衍生物β-酮酯的不对称羟基化领域取得了显著进展。已开发的催化体系包括手性有机催化剂、路易斯酸复合物、光氧化还原方法以及最近的酶法[[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]]。虽然有机催化剂对于带有大体积酯基的底物表现出优异的对映选择性，但它们在处理小体积酯基底物时的效果通常会下降。基于金属的催化剂体系（如Cu、Fe、Mg、Zr、Ni、Zn、Pd和Ca）也展现了高效性和对映选择性（图1）[8,9,11,14,15,19,[23], [24], [25]]。尽管上述金属复合物催化体系在1-茚酮羧酸的不对称羟基化中表现出良好的对映选择性，但大多数体系在处理小空间位阻的1-茚酮羧酸时无法实现高对映选择性[[26], [27], [28], [29]]。据我们所知，目前仍缺乏能够同时高效不对称羟基化1-茚酮和1-四酮衍生物β-酮酯的催化体系[9,[30], [31], [32], [33]]。此外，现有的金属催化体系通常存在底物兼容性有限、催化剂负载量高以及对反应条件（如溶剂和温度）敏感等问题。因此，开发新型手性配体以提高基于金属的催化剂的实际应用性、活性和选择性，仍是高效不对称羟基化β-酮酯（尤其是五元和六元环酮衍生物）的关键挑战。
不对称金属复合物的催化性能主要取决于与其金属中心配位的手性配体的空间和电子性质，这些性质通过配位作用形成了一个刚性且有序的手性环境[[34], [35], [36], [37]]。因此，提高不对称诱导效果需要合理设计能够高效且选择性结合金属的配体。然而，开发适用于不同空间位阻酯基团的β-酮酯的通用催化体系仍然具有挑战性。这一难题主要源于两个问题：(i) 1-茚酮衍生物β-酮酯容易发生快速的烯醇-酮互变异构，导致α-氢高度活跃，从而在羟基化过程中产生明显的外消旋副反应；(ii) 目前缺乏能够在金属中心周围形成刚性且明确手性空腔的手性配体。这些挑战表明，需要开发适用于结构多样β-酮酯的手性高效催化剂。本文报道了一类手性Zr/Hf–Salan复合物，它们能够在温和条件下催化五元和六元β-酮酯及β-酮酰胺的不对称羟基化反应。即使催化剂负载量低至1.0 mol%，反应也能以高产率进行，并获得具有优异对映选择性的目标产物。据我们所知，该体系实现了迄今为止报道中最低的催化剂负载量。
