成人急性淋巴细胞白血病中RAS通路改变的频率及其预后意义

《Leukemia Research》：Frequency and Prognostic Significance of RAS Pathway Alterations in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia

本研究分析387例成人ALL患者RAS通路变异的频率及预后意义，发现13.4%存在变异，其中PTPN11和KRAS突变与较差的OS（P=0.046）和EFS（P=0.004）相关，提示RAS分析有助于成人ALL预后分层。

　　

Jiawang Ou|Jia Li|Qifa Liu|Hongsheng Zhou

中国南方医科大学南方医院血液科，广州

摘要

总结

RAS通路的改变在血液系统恶性肿瘤的发展和进展中起着重要作用。然而，这些改变在成人急性淋巴细胞白血病（ALL）中的发生频率及其临床意义仍缺乏充分研究。在这项研究中，我们分析了新诊断的成人ALL患者中RAS通路改变的频率及其预后意义。在387名患者中，有52名（13.4%）存在RAS通路改变。多变量分析表明，这些改变是总体生存（OS）和无事件生存（EFS）不佳的独立预测因素（OS，P=0.046；EFS，P=0.004）。Kaplan-Meier生存分析显示，具有PTPN11突变的患者比没有PTPN11突变的患者生存期更短（P=0.029）。具有KRAS突变的患者在OS和EFS方面也较差（P=0.021；0.0017）。这些发现表明，分析RAS通路改变可能有助于更准确地对成人ALL患者进行预后分层。

引言

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于B细胞或T细胞的血液系统恶性肿瘤[1]。一些高风险遗传异常，如BCR-ABL1、MLL/AFF1、SIL/TAL1和TCF3/PBX1，以及一些新兴的分子亚型（例如Ph-样、IKZF1改变、iAMP21和BCL6重排），会导致较差的预后[2]。然而，部分患者缺乏已知的标志性遗传改变，并表现出异质性的临床过程[3]。最近，通过下一代测序技术在ALL中发现了许多具有临床意义的突变。这些突变涉及与RAS通路改变、JAK-STAT信号传导、细胞周期调控、肿瘤抑制和表观遗传修饰因子相关的基因[4]、[5]、[6]。RAS通路改变是癌症中最常见的突变之一，包括血液系统恶性肿瘤[7]、[8]、[9]。RAS GTP酶在将细胞外生长信号转化为复杂的细胞内反应中起着关键作用。当生长因子受体被激活时，会引发一系列分子事件，其中RAS鸟嘌呤交换因子起着核心作用。这些因子通过使RAS与GTP结合来激活它，进而触发RAF和PI3激酶以及RALGDS的激活。RAF-MEK-ERK激酶轴在介导RAS的致癌效应中起着关键作用，突显了其在细胞增殖和肿瘤发生中的重要性[10]、[11]。这一复杂的信号网络强调了RAS GTP酶在将细胞外信号转化为复杂细胞内反应中的重要性，最终影响细胞的生长和行为。

在ALL中，大多数关于RAS通路改变频率和预后的研究集中在儿童患者上。这些改变在儿童ALL的复发时经常被观察到，并导致化疗耐药性[12]、[13]、[14]、[15]。

尽管关于RAS通路改变在儿童ALL中的预后作用已有大量研究，但结果存在一些争议[10]、[16]、[17]、[18]、[19]。然而，在成人中，尽管Mullighan及其同事等人的大规模基因组研究已经列出了ALL的突变谱，包括RAS通路改变[20]、[21]、[22]，但在接受统一治疗的队列中将这些改变作为一个整体进行分析时，其具体的预后影响仍不明确。例如，Dunna NR等人证明，在少数成人ALL患者（n=129）中，NRAS突变与治疗反应不良和疾病无进展生存期缩短相关[23]。相反，Sakhdari A等人报告称，在成人T-ALL患者中，NRAS突变并没有显著影响生存期，但这受到样本量较小的限制（n=27）[24]。因此，需要在定义明确、规模较大的成人ALL队列中进行专门的分析，以确定RAS通路改变的预后影响。

患者队列和化疗方案

本研究包括387名年龄≥14岁的成人ALL患者，他们在2016年6月至2022年6月期间在南方医院被诊断并接受治疗。ALL的诊断基于白血病细胞的形态学、免疫表型、核型和基因型特征。该队列包括302名B-ALL患者和85名T-ALL患者。复发定义为在达到完全缓解（CR）后，外周血或骨髓中再次出现白血病母细胞（≥5%的母细胞）。

患者特征

387名新诊断的成人ALL患者的临床特征见表S3。患者诊断时的中位年龄为28岁（范围：14-57岁），男女比例为1.4:1。中位白细胞（WBC）计数为15.8×10⁹/L，血红蛋白（HGB）浓度为82 g/L，血小板（PLT）计数为63×10⁹/L，乳酸脱氢酶（LDH）浓度为447×10⁹ IU/L。该队列包括302名B细胞表型患者和85名T细胞表型患者。

MRD阴性

讨论

RAS通路的异常激活，由RAS或上游基因（包括PTPN11、NF1、CBL）的改变引起，被认为与白血病发生密切相关[32]。许多研究表明，RAS通路中的激活突变在各种血液系统恶性肿瘤中很常见，包括急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征和髓系增殖性肿瘤，并通常与疾病进展相关[33]、[34]、[35]。关于RAS特性的先前数据

伦理批准

本研究的所有程序均符合国际医学期刊编辑委员会的标准。

资助信息

本研究得到了中国国家自然科学基金（NSFC82170163、81970147、81770170，资助给HSZ）、广东省科技计划项目（编号2017A030313601，资助给HSZ）以及南方医科大学的临床试验资助（2016A020215112）的支持。

作者贡献声明

JWO和HSZ设计了本研究。JWO和JL分析了数据并起草了文章。HSZ和QFL负责语言校正。所有作者都审阅并批准了最终稿件。

作者贡献声明

Hongsheng Zhou：撰写 – 审稿与编辑。Qifa Liu：数据可视化与验证。Jia Li：方法学设计、数据管理。Jiawang Ou：初稿撰写。

致谢

本研究的部分内容在2024年西班牙马德里举行的欧洲血液学会大会上进行了展示。

利益冲突声明

作者未报告任何潜在的利益冲突。

感谢南方医科大学南方医院的临床数据管理人员对本项目的贡献。

本研究的部分内容已提交给2024年马德里欧洲血液学会大会。