多重免疫分析揭示了血清免疫蛋白组学在预测乳头状甲状腺癌全切除术后对放射性碘治疗反应中的作用

《Journal of Radiology Nursing》：Multiplex Immune Profiling Reveals the Role of Serum Immune Proteomics in Predicting Response to Radioiodine after Total Resection of Papillary Thyroid Carcinoma

分化型甲状腺癌患者血清HGF、CXCL12和FASLG水平预测放射性碘治疗效果的研究。通过多组学分析发现，高HGF水平与免疫抑制微环境相关，并构建了包含这三项的血清蛋白评分系统，AUC达0.803，为临床分层提供新思路。

　　
该研究聚焦于放射性碘治疗（RAIT）对分化型甲状腺癌（PTC）的疗效预测难题，通过整合血清蛋白质组学、流式细胞术和肿瘤微环境分析，首次提出了基于系统性免疫炎症标志物的非侵入性预测模型。研究团队来自山西医科大学第一医院核医学科，通过对68名患者的长期追踪发现，某些血清蛋白动态变化与RAIT疗效存在强关联，为临床决策提供了新视角。

### 研究背景与核心问题
甲状腺癌作为全球发病率增长最快的恶性肿瘤，其术后RAIT疗效差异显著。尽管临床指南推荐基于甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、甲状腺球蛋白（Tg）和促甲状腺激素（TSH）刺激的Tg（sTg）进行疗效评估，但这些指标存在滞后性且受治疗干扰。现有研究多关注局部肿瘤微环境免疫特征，却忽视了系统性免疫状态的评估价值。本研究创新性地将蛋白质组学与免疫细胞亚群分析相结合，旨在建立更精准的术前预测模型。

### 关键发现与机制解析
1. **HGF作为核心生物标志物**：
- 非响应组（NER）患者基线HGF水平显著高于响应组（ER）（p<0.001），且与疾病无进展生存期（DFS）呈负相关。通过单细胞转录组测序发现，HGF在肿瘤细胞和成纤维细胞中高表达，其通过c-MET信号通路影响免疫微环境。高HGF表达组免疫细胞浸润评分降低，Treg细胞比例升高，形成免疫抑制微环境。

2. **多蛋白联合预测模型**：
- 基于LASSO回归筛选出HGF、FASLG和CXCL12三个关键指标，构建PSP评分系统（AUC=0.803）。该模型将患者分为高/低风险组，高评分组 DFS中位数显著缩短（p=0.008）。
- 验证试验显示，HGF单独预测效能（AUC=0.773）与sTg相当，但联合FASLG和CXCL12能提升模型稳定性。

3. **动态免疫特征变化**：
- ER组治疗后ADGRG1和IL-18R1显著下降，而NER组CXCL13和CD6相关免疫细胞亚群持续升高。通过时间序列分析发现，CD4+ T细胞在NER组治疗后仍维持较高水平，与HGF/c-MET通路激活相关。
- 肿瘤免疫浸润评分显示，高HGF组CD8+ T细胞和NK细胞浸润度降低，这与单细胞测序中CXCL13+ T细胞减少趋势一致。

### 临床转化价值与局限性
1. **决策支持系统构建**：
- 研究提出的三联蛋白谱（HGF/CXCL12/FASLG）在验证队列中保持稳定预测能力（AUC=0.717），结合影像学指标可形成多维评估体系。
- 决策曲线分析显示，PSP模型与sTg联合应用能将临床获益提升15-20%，尤其在低sTg患者中改善预测精度。

2. **性别差异的启示**：
- 多变量分析发现，女性患者治疗响应率显著高于男性（OR=6.997, p=0.041），提示激素受体可能参与RAIT抵抗机制，需结合BRAF突变状态进一步分析。

3. **技术局限性**：
- 样本量限制（模型开发组n=28）导致部分指标置信区间较宽（如HGF的95%CI为1.15-1.41 ng/mL）。
- 单细胞数据仅来自5例ATC样本，难以全面反映PTC异质性。
- 建议后续研究纳入300例以上多中心队列，并验证与BRAF/TERT状态、外周血淋巴细胞动态的交互作用。

### 研究创新性与行业影响
该成果首次将系统性免疫评估引入甲状腺癌治疗决策，突破传统依赖组织病理学指标的局限。所提出的PSP评分系统在模拟实验中展现出优于单一生物标志物的预测稳定性，其核心价值在于：
1. 提前90天发现治疗抵抗倾向（基于30天动态监测）
2. 筛选出HGF/c-MET通路激活患者（占样本量的43%）
3. 指导精准干预：对HGF高表达患者建议联合c-MET抑制剂，对FASLG异常升高者推荐免疫检查点抑制剂

### 未来研究方向
1. **机制验证**：需通过体外实验证实HGF对CD8+ T细胞耗竭的调控作用，以及FASLG通过Fas-Fas通路影响肿瘤免疫逃逸的机制。
2. **模型优化**：探索机器学习算法（如梯度提升树）在整合蛋白质组学、影像学及基因组学数据中的应用。
3. **转化路径**：开发便携式ELISA检测试剂盒（灵敏度达0.1 ng/mL），设计基于PSP评分的分层治疗策略（如早期响应者延长RAIT间隔，抵抗者启动靶向治疗）。

本研究为分化型甲状腺癌的精准治疗提供了重要理论依据，其建立的血清蛋白动态监测体系可扩展至其他实体瘤的碘治疗反应评估，对推动肿瘤免疫治疗从实验室到临床具有里程碑意义。