空气污染与加速的表观遗传老化：来自台湾生物银行中多种表观遗传时钟的证据

《Journal of Hazardous Materials》：Air Pollution and Accelerated Epigenetic Aging: Evidence from Multiple Epigenetic Clocks in the Taiwan Biobank

本研究通过台湾生物库2462名受试者的数据，分析PM2.5、PM10等六种空气污染物与DNA甲基化年龄加速的关系，发现PM2.5和PM10在Horvath、BLUP、Elastic Net三种时钟模型中均呈现显著剂量-反应关系，多污染物混合模型仍维持显著关联，加权分析显示PM2.5和PM10是主要贡献者。

　　

程志峰|吴志信|詹达谦|王世亨

台湾苗栗国家卫生研究院国家老年医学与福利研究中心

摘要

空气污染对表观遗传老化加速的影响仍不明确。本研究利用多种表观遗传时钟（包括Horvath时钟（353个CpG位点）、最佳线性无偏预测器（BLUP时钟，319,607个CpG位点）和弹性网络（EN时钟，514个CpG位点），调查了2,462名台湾生物银行参与者的六种空气污染物（PM?.?、PM??、CO、NO?、SO?和O?）暴露与DNA甲基化年龄之间的关联。PM?.?和PM??的暴露与所有三种表观遗传时钟均显示出显著关联。在结合PM?.?与其他污染物的多污染物模型中，这种关联仍然显著。所有空气污染物的加权总和也与所有三种表观遗传时钟显示出显著关联。权重分布分析表明，PM?.?和PM??是所有时钟模型中的主要贡献因素。这些结果强调了控制空气污染作为促进健康老龄化公共卫生策略的关键组成部分的重要性。

引言

衰老是一个复杂的生物过程，其特征是生理和心理适应能力的逐渐下降，导致疾病易感性和死亡风险增加。其核心机制包括端粒缩短、基因组和表观遗传变化、细胞衰老以及蛋白质稳态的丧失[11]。

表观遗传变化作为衰老的核心机制之一，近年来通过DNA甲基化时钟的发展得到了更精确的量化[15]。第一代表观遗传时钟由Horvath和Hannum引入[13]、[15]。通过分析特定CpG位点的甲基化模式，这些时钟可以准确反映生物年龄，并已被证明对环境因素特别敏感[26]、[59]。近年来，还基于机器学习方法开发了EN时钟和BLUP时钟，这些时钟纳入了更多的CpG位点[59]。DNA甲基化年龄与实际年龄之间的差异（即表观遗传老化加速）被认为是评估外部暴露对健康影响的强大生物标志物，为研究环境因素如何调节衰老过程提供了重要工具[16]。

空气污染与生物衰老之间的关联已有大量文献记载[1]、[30]、[47]。环境空气污染物，尤其是PM?.?、NO?和O?，通过侵入呼吸系统和皮肤引发氧化应激和炎症，从而加速全身衰老过程[10]、[27]、[34]、[37]、[6]。多项研究表明，较高的NO?和PM?.?水平与端粒长度缩短有关，而这又与冠状动脉疾病（CAD）等健康问题相关[12]、[22]、[60]、[61]。在表观遗传层面，空气污染可通过加速DNA甲基化年龄（即表观遗传衰老）来增加心血管和神经系统疾病的风险[21]、[25]、[40]、[44]。

表观遗传老化加速与全因死亡率、心血管疾病、癌症和各种慢性疾病的增加风险密切相关[2]、[28]。这些时钟对环境因素，特别是空气污染暴露具有高度敏感性[39]、[46]。重要研究发现，暴露于PM?.?、O?和NO?等污染物会引发整体DNA甲基化变化，加剧氧化应激和炎症，可能加速生物衰老过程[33]、[35]。长期暴露于PM?.?与特定基因的表观遗传改变有关，这可能增加心血管和呼吸系统疾病的风险[18]、[41]。

尽管在表观遗传衰老研究方面取得了显著进展，但仍存在重要的知识空白。空气污染混合物的复杂性和个体反应差异给研究带来了巨大挑战。许多现有研究存在方法学限制，包括样本量小和分析技术不一致，影响了结果的可重复性[42]、[8]。此外，多种空气污染物之间的相互作用及其对表观遗传衰老的全面影响尚未得到充分探索。这一空白促使我们研究各种空气污染物对衰老过程的独立和联合效应。虽然一些研究使用多种表观遗传时钟探讨了空气污染与表观遗传衰老的关联[17]、[57]，但它们并未通过加权混合分析系统地比较不同时钟架构对特定污染物的敏感性差异。

本研究利用台湾生物银行中大量东亚人群的社区样本，旨在评估六种主要空气污染物（PM?.?、PM??、CO、NO?、SO?和O?）与DNA甲基化年龄之间的关联，并研究它们的潜在独立效应及多种污染物的联合影响。我们假设不同污染物对表观遗传衰老的影响不同，且不同的表观遗传时钟可能对环境暴露表现出不同的敏感性。此外，我们应用了广义加权分位数和（gWQS）回归来量化不同表观遗传时钟对污染物的优先级差异。

研究设计与人群

我们利用台湾生物银行（TWB）的数据进行了回顾性队列研究（https://www.twbiobank.org.tw）。TWB自2012年起前瞻性地招募了30-70岁的台湾居民。数据收集包括人体测量指标（身高、体重、体成分、腰臀围、血压、心率、骨密度和肺功能）、生物样本（30毫升血液和15毫升尿液），以及全面的健康问卷。

研究人群的基线特征

在2,462名台湾生物银行参与者中，平均年龄为49.76岁（标准差=11.09岁）。性别分布均衡，男性占50.2%，女性占49.8%，性别比为1.01。关于体重指数（BMI），近一半（47.7%）的参与者处于正常范围（18.5-24）。在生活方式因素方面，11.5%的参与者报告有吸烟习惯，6.90%报告有定期饮酒习惯，44.2%有定期锻炼的习惯（表1）。

讨论

本研究评估了六种主要空气污染物对东亚人群表观遗传衰老的影响。PM?.?和PM??与三种表观遗传时钟均显示出显著的正面关联，主要表现为线性剂量-反应关系。相比之下，气体污染物（CO、NO?、O?、SO?）的关联不显著，表明颗粒物是空气污染引起表观遗传衰老的主要因素。

本研究推进了空气污染与表观遗传衰老之间的关系研究。

结论

本研究提供了有力证据，表明长期暴露于空气污染物，特别是PM?.?和PM??，与表观遗传衰老加速显著相关。通过三种表观遗传时钟的全面和互补分析，发现了持续的正面关联，强调了环境因素对生物衰老过程的强烈影响。值得注意的是，不同的表观遗传时钟对颗粒物大小的敏感性不同，其中BLUP时钟对PM??的重视程度最高。

资助

本研究得到了国家卫生研究院（CG-112-GP-10、CG-113-GP-10、CG-114-GP-10、NHRI-EX109-10931PI、NHRI-EX110-10931PI、NHRI-EX111-10931PI）的支持。

作者贡献声明

程志峰：撰写——初稿，正式分析。王世亨：撰写——审稿与编辑，监督，方法学研究，资金获取，概念构思。詹达谦：撰写——审稿与编辑，监督，正式分析。吴志信：撰写——审稿与编辑，调查。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。