被MHC I类分子捕获的脂肽配体会发生动态的构象变化，这些变化会影响它们的抗原活性（即它们与免疫细胞结合的能力）

《Journal of Biological Chemistry》：Lipopeptide ligands captured by MHC class I molecules undergo dynamic conformational changes that affect their antigenic strength

抗原多样性及抗原呈递机制研究，揭示MHC类I分子呈递短脂肽抗原的分子机制。采用晶体结构分析、生物层干涉测量和分子动力学模拟，发现Ala3位氨基酸替换影响脂肽构象，导致Gly1残基暴露程度不同，从而影响抗原icity。结构显示Gly1酰胺键与CDR3β的E101形成氢键，而Ala3侧链与周围氨基酸相互作用调控构象。动态模拟表明，高效抗原脂肽（如C14-GGSI）能稳定维持Gly1外露构象，而低效抗原则易形成埋藏构象。该研究扩展了MHC类I分子功能的新认知，为设计新型抗原疫苗提供理论依据。

　　
该研究聚焦于MHC I类分子呈递脂肽抗原的分子机制及其抗原性差异。研究团队以恒河猴Mamu-B*05104分子为模型，通过整合生物层干涉ometry、X射线晶体学和分子动力学模拟技术，系统揭示了短链脂肽抗原与MHC I类分子结合后，其构象动态变化如何影响T细胞识别效率。

在实验设计上，研究者构建了包含Ala3替换的系列脂肽变体（C14nef4及其五个亚型），发现抗原性存在显著分化。生物层干涉ometry实验显示，高抗原性组（C14nef4、C14-GGSI、C14-GGKI）与T细胞受体的结合常数（KD值）范围在10-25微摩尔，而低抗原性组（C14-GGGI、C14-GGEI、C14-GGI）则无法达到有效结合阈值。这种差异通过晶体结构分析得到印证：高抗原性脂肽的Gly1酰胺键始终处于抗原结合沟外表面，与CDR3β环的E101形成稳定的氢键网络（距离2.6-3.0?），而低抗原性组因Ala3替换导致肽链构象弯曲，迫使酰胺键埋入沟内（距离达5.8-5.9?）。

结构生物学研究揭示了两种关键构象模式：一种是脂肽链的C1-C4碳链与脂肪酸链协同维持的"表位裸露型"，其暴露面积（ASA）超过50?2；另一种是Ala3替换导致构象畸变形成的"表位封闭型"，ASA值降至25?2以下。分子动力学模拟进一步证实，高抗原性脂肽（如C14-GGSI）在动态平衡中超过80%时间维持表位裸露状态，而低抗原性组（如C14-GGGI）仅有约15%时间达到有效暴露水平。

该研究突破性地提出"构象稳定性"概念，指出脂肽抗原的免疫原性不仅取决于表位结构本身，更关键在于其维持特定构象的动力学稳定性。这种动态特性解释了为何相同表位（Gly1酰胺键）的脂肽因序列细微差异（Ala3→Ser3/Gly3等）而产生抗原强度悬殊的现象。研究还发现，脂肪酸链的C1-C4碳链与肽链形成协同作用，这种协同效应在构象转换中起关键稳定作用。

在机制解析层面，团队发现Mamu-B*05104的B口袋（结合脂肪酸链）与F口袋（锚定C末端Ile4）对脂肽呈递具有双功能调控作用。当Ala3被Ser3取代后，肽链刚性增加，促使C14-GGSI维持更稳定的α螺旋构象，其Cα原子在空间排布上与MHC I类分子α1/α2域形成更紧密的氢键网络。这种构象差异直接导致T细胞受体CDR3环的末端接触位点的空间可达性产生10倍以上的量级差异。

研究还比较了MHC I类与CD1家族脂肽呈递的异同。虽然CD1分子依赖特定β折叠结构捕获脂肽，但MHC I类分子通过独特的构象适应性机制，可在呈递短链脂肽时保持与T细胞受体的高效结合。这种差异可能源于MHC I类分子沟结构的氢键网络更灵活，能兼容不同长度的抗原片段。

在应用层面，研究为设计高抗原性脂肽疫苗提供了新思路。通过定向进化技术改造Ala3位置，使脂肽更倾向于维持表位裸露构象，可能显著提升T细胞免疫应答。此外，发现Gly1酰胺键的氢键网络具有动态可逆性，暗示MHC I类分子可能通过构象微调实现抗原呈递的精准调控。

该研究首次系统揭示MHC I类分子呈递短链脂肽抗原的构象动力学机制，突破了传统认为"表位暴露度决定抗原性"的静态模型。其发现不仅完善了脂肽免疫原性理论，更为开发新型疫苗佐剂、诊断标记物提供了分子层面的设计靶点。后续研究可进一步探索这种构象动态特性在免疫记忆形成中的调控作用，以及是否涉及MHC I类分子自身的构象适应性进化。