一名患有幼年特发性关节炎的儿童在单次注射阿达利姆单抗后出现播散性组织胞浆菌病：病例报告

《The Pediatric Infectious Disease Journal》：Disseminated Histoplasmosis Following a Single Dose of Adalimumab in a Child With Juvenile Idiopathic Arthritis: Case Report

5岁多关节性幼年特发性关节炎患儿在甲氨蝶呤治疗基础上单次使用阿达木单抗后突发高热伴结膜炎、流涕，腺病毒PCR阳性。尽管常规检测阴性，但胸部CT及腹部超声提示肺 granuloma 和肝脾肿大，确诊为播散性组织胞浆菌病。及时使用两性霉素B联合伊曲康唑治疗有效。该案提示免疫抑制患儿持续发热需警惕机会性感染，尤其是 endemic地区，即使存在病毒共感染亦不能延误诊断。

　　

致编辑：

我们报告了一例5岁男孩的病例，他患有多关节型幼年特发性关节炎，在接受单次阿达利姆单抗治疗（同时长期使用甲氨蝶呤）后不久，发展为播散性组织胞浆菌病。该病例强调了一个重要的临床要点：免疫抑制儿童出现持续发热时，即使排除了病毒感染，也应考虑地方性真菌感染的可能性。

该患者已接受每周一次的皮下注射甲氨蝶呤（15 mg/m2）治疗6个月，但疾病仅得到部分控制。首次注射阿达利姆单抗3天后，他出现每日高热（39–41°C）、结膜炎和流涕症状。通过多重呼吸道聚合酶链反应（PCR）检测出腺病毒阳性。虽然停用了免疫抑制药物，但发热仍持续超过2周，提示可能存在隐匿性的机会性感染。

胸部CT显示右下肺叶有一个1.4厘米的结节，周围有磨玻璃样阴影，并伴有同侧肺门淋巴结肿大，符合肉芽肿性病变的特征（图1）。腹部超声检查显示肝脾肿大及门静脉周围淋巴结肿大，提示疾病已扩散。

图1：

A：轴位胸部CT扫描（肺窗）显示右下肺叶有一个1.4厘米的结节，周围有磨玻璃样阴影（箭头所示），位于后基底段。B：冠状CT扫描（肺窗）显示同一结节，伴有支气管血管周围间质增厚（箭头所示）及同侧肺门淋巴结肿大（星号所示）。

进行了全面的感染学检测。血液培养和外周血宏基因组测序均未发现细菌、病毒或真菌病原体。针对巨细胞病毒、弓形虫病、单纯疱疹病毒、HIV和梅毒的血清学检测结果均为阴性。Epstein-Barr病毒免疫球蛋白M和免疫球蛋白G呈阳性，但PCR检测结果为阴性，提示为既往感染。该患儿居住在巴西里约热内卢的一个组织胞浆菌病高发地区。

患者出现进行性贫血以及炎症标志物和肝酶轻度升高。尿液中的组织胞浆菌抗原水平为1.2 ng/mL（参考值<0.2），免疫扩散试验显示M带反应阳性，证实了播散性组织胞浆菌病，累及肺部和肝脾。

患者住院后接受脂质体两性霉素B（3 mg/kg/天）治疗2周，随后使用伊曲康唑治疗12个月。4天内，体温恢复正常，炎症标志物改善，肝脾肿大也有所消退。患者对治疗耐受良好。

组织胞浆菌病是一种已知的机会性感染，常与肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂相关，尤其在成人中较为常见，但在儿童患者中的报道也日益增多。TNF对巨噬细胞激活和肉芽肿形成至关重要，其抑制作用会增加细胞内病原体（如组织胞浆菌）的感染风险。^{1 最近的一项系统评价指出，抗TNF治疗相关的组织胞浆菌病是最常见的生物制剂相关侵袭性真菌感染，通常发生在治疗开始后不久。2 播散性疾病的危险因素包括同时使用免疫抑制药物（如钙调神经磷酸酶抑制剂或皮质类固醇）和淋巴细胞减少（CD4 T细胞计数<150个/μL）34 重要的是，单靠筛查是不够的；生物制剂治疗开始后必须持续进行临床监测。5}

本病例表明，病毒感染可能掩盖了组织胞浆菌病的临床表现，从而延误诊断。在地方性流行地区，免疫抑制儿童（尤其是接受甲氨蝶呤或TNF抑制剂治疗的儿童）出现持续发热时，应尽早排查播散性组织胞浆菌病。尿液或血液中组织胞浆菌抗原的检测是一种快速且敏感的诊断方法。⁶