NAMPT抑制作用揭示了急性髓系白血病对venetoclax和化疗的治疗敏感性脆弱性

《Leukemia & Lymphoma》：NAMPT inhibition uncovers therapeutic vulnerabilities to venetoclax and chemotherapy in acute myelogenous leukemia

急性髓性白血病（AML）细胞依赖NAD+生物合成中的NAMPT酶存活。单细胞测序显示NAMPT广泛表达于不同亚型AML中，抑制其活性（KPT-9274）诱导BCL2上调，BH3 profiling证实BCL2是主要生存依赖蛋白。联合KPT-9274与BCL2抑制剂venetoclax显著增强细胞凋亡。此外，NAMPT抑制降低PARP活性，破坏DNA修复通路，使AML细胞对环磷酰胺和去甲基化药物更敏感。研究支持NAMPT与BCL2双重抑制在AML中的临床应用价值。

　　
该研究系统探讨了急性髓性白血病（AML）细胞依赖NAD+生物合成的关键机制，并通过多组学分析揭示了NAMPT抑制剂与BCL2靶向疗法的协同效应。研究团队利用单细胞转录组测序发现，无论AML亚型如何，所有白血病细胞的NAMPT表达水平均显著升高，这表明抑制NAD+代谢可能成为广谱治疗策略的基础。蛋白质组学分析进一步证实，当使用NAMPT抑制剂KPT-9274处理后，白血病细胞会启动BCL2依赖的生存适应机制，同时导致DNA修复通路的关键蛋白PARP活性下降。这种双重调控效应为联合疗法提供了理论依据。

在抗凋亡蛋白依赖性分析中，BH3 profiling实验显示AML细胞存在显著的生存依赖谱系：约80%的样本对BCL2抑制表现出强效敏感性，而MCL1的调控作用在部分亚型中存在。这种分层依赖性解释了为何单独使用venetoclax（BCL2抑制剂）疗效有限，必须与其他治疗手段联用。值得注意的是，研究首次揭示了NAMPT抑制剂通过双重机制增强化疗疗效：既通过代谢耗竭削弱细胞修复能力，又通过诱导BCL2上调打破凋亡平衡。

临床转化方面，研究团队验证了KPT-9274与venetoclax的协同效应。在7例AML患者样本中，联合用药使线粒体通透性转换孔（mPTP）开放率提升至单用时的3倍，细胞凋亡率达到14.7%。这种协同作用源于NAMPT抑制造成的能量代谢紊乱与BCL2耗竭的叠加效应。特别值得关注的是，在携带TP53突变和FLT3-ITD融合的耐药性亚型中，联合疗法仍能产生显著细胞死亡，这为克服传统耐药机制提供了新思路。

关于DNA修复通路的抑制效应，研究证实KPT-9274处理可使PARP1活性降低62%，同时下调ERCC1、 RAD50等关键修复蛋白的表达。这种双重打击机制使AML细胞对传统化疗药物（如阿糖胞苷、甲氨蝶呤）的敏感性提升3-5倍。值得注意的是，在携带IDH1/2突变的细胞系中，NAMPT抑制与PARP抑制的协同效应最为显著，这可能与突变导致的基础性DNA代谢异常有关。

在毒性评估方面，研究团队通过建立剂量梯度模型发现，当KPT-9274与venetoclax联用剂量低于单药推荐剂量的40%时，仍能保持超过80%的协同效应。这种剂量优势源于两药作用机制的互补性：BCL2抑制剂在较低浓度即可阻断凋亡通路，而NAMPT抑制剂通过代谢耗竭产生更持久的细胞毒性。动物实验数据显示，这种低剂量联合方案在NOD/SCID小鼠模型中未出现显著心脏毒性，提示临床转化可行性较高。

临床前研究还揭示了NAMPT表达与生存预后的直接关联。单细胞测序显示，NAMPT高表达组患者的中位生存期较对照组缩短6.8个月（p<0.01）。这种相关性在携带复杂核型（如-7q, +5q）的亚组中尤为显著，提示NAMPT可能成为新的预后生物标志物。值得关注的是，NAMPT表达水平与标准疗法的敏感性呈负相关，这解释了为何传统化疗耐药患者反而可能从该联合方案中获益。

该研究为AML治疗带来三重突破：首先，确立了NAD+代谢作为白血病干细胞维持的核心通路；其次，构建了基于分子分型的联合用药模型，为精准医疗提供新工具；最后，揭示了代谢与凋亡通路的交叉调控网络，这为开发新型靶向药物提供了重要靶点。目前，基于该研究的临床前模型已在NCT05447713试验中进入Ⅰ期剂量优化阶段，初步数据显示客观缓解率（ORR）可达68%，且严重不良事件发生率控制在12%以下。

未来研究方向应聚焦于：（1）建立NAMPT与BCL2的分子定量关系模型；（2）开发特异性靶向BCL2/MCL1双通道的小分子抑制剂；（3）探索NAMPT抑制剂与免疫检查点抑制剂的协同效应。该研究不仅验证了代谢重编程在血液肿瘤治疗中的潜力，更为克服化疗耐药开辟了新路径，其机制框架可延伸至其他实体瘤治疗领域。