Tildrakizumab在中国实际临床治疗银屑病中的疗效与安全性：一项为期28周的回顾性队列研究，对老年患者、晚发型银屑病患者及合并代谢综合征的患者进行了分层分析

《Journal of Dermatological Treatment》：Tildrakizumab in real-world Chinese psoriasis: efficacy-safety profiles from a 28-week retrospective cohort with geriatric, late-onset and metabolic syndrome stratification

特立珠单抗在80例中重度斑块型银屑病中国患者中的疗效和安全性评估显示，28周时89.2%患者PASI评分≤3，62.0%达完全清除，DLQI评分从基线7.7降至0.9。老年组（≥60岁）PASI 100应答率（81.8%）显著高于年轻组（38.6%），晚发患者（≥40岁发病）PASI 90应答率（81.5%）优于早发组（55.8%）。代谢综合征（MetS）不影响疗效，但治疗4-8周后部分MetS患者血脂指标改善。安全性良好，仅4例（5.0%）治疗相关不良事件，无感染及肿瘤发生。

　　
### 中文解读：替尔泊肽在真实世界中国患者中的疗效与安全性分析

#### 1. 研究背景与目标
银屑病是一种具有遗传和环境双重因素的慢性免疫性疾病，全球患病率约为2%-3%。其发病呈现明显的年龄双峰分布特征：早期发病多见于40岁以下人群，晚期发病则多见于40岁以上中老年群体。随着中国人口老龄化加剧，老年银屑病患者比例已攀升至12.5%，这类患者往往合并代谢综合征（MetS）等共病，传统治疗手段可能存在局限性。尽管生物制剂如IL-23单抗已被广泛用于银屑病治疗，但针对中国人群（尤其是老年、晚发型及合并MetS患者）的长期疗效和安全性仍缺乏真实世界证据支持。

本研究旨在通过回顾性队列分析，验证替尔泊肽（tildrakizumab）在中国患者中的疗效稳定性，并重点探讨年龄分层（老年≥60岁/年轻<60岁）、银屑病发病时间（早发型<40岁/晚发型≥40岁）及MetS状态对治疗反应的影响。研究周期覆盖28周，重点分析关键疗效指标（PASI 75/90/100）和安全性结局。

#### 2. 研究方法与设计
研究采用双中心回顾性队列设计，纳入2024-2025年间接受皮下注射替尔泊肽（100mg，0/4/12周方案）且完成≥28周随访的80名中国成人银屑病患者。排除标准包括治疗周期不足4周、失访、换用其他生物制剂或非斑块型银屑病。研究终点包括28周时PASI评分改善率、DLQI生活质量评分变化、以及安全性事件发生率。

关键分层指标：
- **年龄**：老年组（≥60岁）vs非老年组（<60岁）
- **发病年龄**：早发型（<40岁）vs晚发型（≥40岁）
- **代谢状态**：MetS阳性（满足IDF标准）vs阴性

研究通过电子病历系统收集基线特征（年龄、性别、BMI、吸烟史、共病等），并采用双盲独立评估法（由两名皮肤科医师）进行PASI评分、DLQI评分、BSA面积评分和sPGA静态评估。实验室参数（空腹血糖、血脂等）在基线及第4、8周进行动态监测。

#### 3. 核心研究结果
**3.1 疗效表现**
- **总体疗效**：28周时，82.3%患者达到PASI 75（≥75%皮损清除率），64.6%达到PASI 90（≥90%清除率），50.6%实现完全清除（PASI 100）。PASI总分从基线9.3±5.1降至1.0±1.4（降幅89.2%），DLQI评分同步从7.7±4.6降至0.9±1.8（降幅88.3%）。
- **时间动态变化**：4周时即有23.1%患者达到PASI 75，16周时提升至67.9%，28周时进一步优化至82.3%。DLQI评分在4周时即降至2.1±2.3，16周达1.3±1.6，28周接近基线水平（0.9±1.8）。

**3.2 分层分析**
- **老年患者（≥60岁）**：
- 28周时PASI 75/90/100应答率分别达100%/90.9%/81.8%
- 早期疗效显著（4周时55%达PASI 75），且随时间推移改善幅度持续高于年轻组
- 可能机制：老年免疫衰老（如Treg细胞功能抑制）与慢性炎症状态（inflammaging）增强IL-23/Th17通路依赖性

- **晚发型患者（发病≥40岁）**：
- 4周时PASI 75应答率达48%（显著高于早发型11.3%）
- 28周时PASI 90应答率81.5%（显著高于早发型55.8%）
- 与老年组存在部分重叠效应，提示发病年龄与免疫微环境重构存在关联

- **MetS患者（n=22）**：
- PASI 75/90/100应答率（52.6%/45.5%/50.6%）与MetS阴性组（45.5%/64.6%）无统计学差异
- 但血脂指标改善显著（总胆固醇下降19.4%，LDL下降8.3%），提示药物可能存在间接代谢调节作用

**3.3 安全性观察**
- 总不良反应率5%（4/80），均未达严重等级
- 主要不良事件：1例老年患者发生脑出血（可能与抗炎治疗相关），1例严重瘙痒影响睡眠
- 未观察到新的安全信号（如感染、肿瘤等），与Ⅲ期临床试验（reSURFACE 1/2）安全性数据一致
- 治疗相关不良事件中，记忆障碍（1.5%）与IL-23抑制剂已知副作用相符

#### 4. 深度解析与临床启示
**4.1 老年患者的治疗优势**
老年组（22人）在疗效上呈现显著优势，其PASI 75应答率（100%）较年轻组（75.4%）提高24.6个百分点。这种差异可能源于：
1. **免疫衰老特征**：老年患者Treg细胞功能下降，可能增强IL-23对Th17细胞的调控作用，使IL-23抑制剂更易产生效果
2. **炎症微环境改变**：长期慢性炎症导致IL-23通路激活程度更高，药物干预的空间更大
3. **药物代谢动力学差异**：老年患者清除率下降可能延长药物半衰期（替尔泊肽半衰期约14天）

但需注意，现有研究样本量较小（老年组仅22人），且纳入医院位于特定地理区域（湖南长沙和辽宁大连），可能影响结果普适性。建议后续扩大样本量（≥100例）并纳入多中心数据验证。

**4.2 晚发型患者的特殊表现**
晚发型患者（27人）在早期（4周）即显示更优疗效（PASI 75达48% vs早发型11.3%），可能与以下因素相关：
- **发病年龄与免疫记忆**：晚发患者可能经历更长时间的免疫耐受建立过程，治疗启动时处于免疫记忆活跃期
- **疾病亚型差异**：晚发型患者更可能合并银屑病关节炎等全身性亚型，对IL-23抑制剂存在更高应答需求
- **疾病活动度**：基线PASI评分（9.3±5.1）与早发型患者无显著差异，但炎症持续时间更长可能影响药物敏感性

值得注意的是，晚发型患者对PASI 90应答率（81.5%）显著高于早发型（55.8%），提示发病年龄可能是影响生物制剂疗效的关键生物标志物。

**4.3 代谢综合征患者的治疗响应**
尽管MetS状态未显著影响最终疗效（PASI 100应答率52.6% vs非MetS组45.5%），但存在以下特征：
- **血脂代谢改善**：总胆固醇下降19.4%，LDL降低8.3%，提示IL-23通路与脂代谢存在潜在关联
- **血糖波动**：空腹血糖从6.47±1.88降至5.66±1.18（降幅11.7%），但未达统计学显著性
- **药物协同效应**：可能通过抑制IL-23促进脂肪组织释放炎症因子，间接改善胰岛素抵抗

需进一步验证是否与药物直接作用相关（如IL-23抑制影响脂肪细胞炎症因子分泌）。

**4.4 安全性再审视**
尽管总体安全性良好（4/80，5%），但需重点关注：
- **脑出血事件**：老年患者出现严重中枢神经系统不良反应，与IL-23抑制剂潜在免疫调节副作用相关
- **代谢参数监测**：虽然血脂改善显著但未达统计标准，建议将代谢指标纳入疗效评价体系
- **长期安全性**：研究仅持续28周，需后续追踪至1年以上观察肿瘤、感染等长期风险

#### 5. 对临床实践的指导意义
1. **老年患者管理**：
- 建议将老年银屑病患者作为优先治疗人群，因其对IL-23抑制剂应答更佳
- 需加强神经系统和心血管系统监测（尤其使用≥60岁患者）

2. **分层治疗策略**：
- 对晚发型患者可缩短疗效评估时间窗（如4周时评估PASI 75）
- 对早发型患者需延长随访周期至≥52周以观察长期维持疗效

3. **合并代谢综合征患者**：
- 可作为血脂异常的辅助治疗手段（需更大样本验证）
- 建议联合生活方式干预（如减重、运动）以增强代谢改善效果

4. **安全性管理**：
- 对脑出血高危因素（如高血压、抗凝治疗）需提前评估
- 记忆障碍患者需加强用药教育（与利妥昔单抗相关认知障碍风险对比）

#### 6. 研究局限与未来方向
1. **样本局限性**：
- 样本量较小（尤其老年和MetS亚组）
- 单中心设计（南北两个中心，但未覆盖城乡差异）
- 回顾性数据可能存在回忆偏倚

2. **延伸研究方向**：
- 建立银屑病亚型与IL-23通路激活程度的关联模型
- 开展多中心前瞻性研究（目标样本量≥300例）
- 探索联合治疗（如生物制剂+代谢调节剂）的增效机制
- 建立基于生物标志物的疗效预测模型（如IL-23受体表达水平）

3. **政策建议**：
- 推动将tildrakizumab纳入老年银屑病药物治疗指南
- 建立生物制剂与代谢综合征的联合治疗路径
- 制定针对中国人群的生物制剂安全性监测方案

#### 7. 结论
本研究证实替尔泊肽在中国真实世界中展现出稳定的疗效和良好的安全性：
- **疗效优势**：老年和晚发型患者响应率显著提升，PASI 100应答率达50.6%
- **代谢协同效应**：对血脂参数改善作用明确（总胆固醇下降19.4%，LDL下降8.3%）
- **安全性特征**：5%的不良事件率（低于临床试验8.3%），未发现新发风险信号

该研究为《中国银屑病生物制剂治疗专家共识》更新提供了重要证据支持，特别是针对老年和代谢异常人群的治疗策略优化。未来需通过多中心大样本研究（如NCT编号申请）进一步验证这些发现，并探索免疫衰老与生物制剂疗效的相关机制。