过敏性鼻炎和功能性便秘的学龄前儿童中肠道微生物群失调及肠道-鼻腔轴的改变

过敏性鼻炎与功能性便秘共病患儿肠道菌群特征及免疫代谢关联研究，发现其菌群失调表现为普罗特沃菌门富集（7.92% vs 1.94%）、拟杆菌门减少（40.06% vs 50.72%），产丁酸菌（Faecalibacterium、Ruminococcus）减少而双歧杆菌补偿性增加（4.21% vs 1.80%），并揭示肠道菌群通过改变SCFA代谢影响Th2/Th17免疫平衡及肠-鼻轴功能。

　　
### 研究解读：学龄前儿童过敏性鼻炎与功能性便秘共病中肠道菌群特征及潜在机制

#### 一、研究背景与意义
过敏性鼻炎（AR）和功能性便秘（FC）作为儿童常见疾病，其共病现象（ARFC）的发病率逐年上升。尽管已有研究提示肠道菌群可能参与过敏性疾病，但关于ARFC共病中肠道菌群的结构与功能改变及其与免疫、代谢网络的关联性仍缺乏系统性证据。本研究通过宏基因组测序和功能预测分析，首次揭示了ARFC共病中肠道菌群的独特特征，为探索肠道-鼻腔轴在过敏与胃肠共病中的作用提供了新视角。

#### 二、研究方法与样本特征
研究纳入63名3-6岁儿童，分为ARFC组（32例）、AR组（22例）和健康对照组（HC，21例）。样本采集排除抗生素/益生菌使用、急性感染及慢性疾病患者。临床评估涵盖：1）AR严重程度通过鼻部症状评分（TNSS）和视觉模拟量表（VAS）综合计算；2）FC严重程度依据罗马IV标准（≥2症状持续≥1个月）及Bristol粪便性状量表（Type 1-2定义为便秘）；3）血清IgE水平作为Th2炎症标志物。研究采用16S rRNA测序（V3-V4区）结合PICRUSt2功能预测，通过多组学整合分析控制饮食纤维摄入、药物使用等混杂因素。

#### 三、主要研究发现
1. **菌群多样性特征**
- ARFC组α多样性（香农指数5.2±0.3）显著高于HC组（4.5±0.4，P=0.014），表明菌群复杂度增加。β多样性分析显示ARFC与HC、AR组均存在显著聚类分离（PERMANOVA P=0.001），主要驱动差异为普雷沃菌属（Prevotella）、拟杆菌属（Bacteroides）和盲肠菌属（Phocaeicola）。
- 病原菌特征显著：ARFC组产丁酸菌（Faecalibacterium、Ruminococcus）丰度分别降低14.7%和10.5%（P<0.05），而产丁酸能力较弱的变形菌门（Proteobacteria）占比从HC组的1.94%激增至ARFC组的7.92%（P<0.001）。值得注意的是，双歧杆菌属（Bifidobacterium）在ARFC组（4.21%）显著高于AR组（1.80%，P=0.018），提示共病状态下存在独特的菌群补偿机制。

2. **关键菌群与临床表型的关联**
- **致病菌富集**：ARFC组中产志贺氏菌（Escherichia/Shigella）、产气荚膜梭菌（Klebsiella）丰度分别增加68.4%和52.3%（vs HC），其代谢产物可能通过TLR4/NF-κB通路加剧Th2型免疫应答。值得注意的是，变形菌门中的嗜血杆菌（Haemophilus）丰度与便秘严重程度（Rome IV评分）呈正相关（ρ=0.52，P=0.008），且与鼻炎症状（鼻涕量）存在双重关联（ρ=0.56，P=0.003），提示该菌可能通过肠道-鼻腔轴介导双向炎症反应。
- **保护菌失衡**：拟杆菌属（Bacteroides）丰度在ARFC组降低23.7%（P=0.049），而该菌在正常菌群中占比达50.7%，其减少可能破坏肠黏膜屏障功能。同时，产丁酸菌（Faecalibacterium prausnitzii）丰度下降与血清IgE水平升高（ρ=-0.47，P=0.015）呈负相关，提示丁酸代谢受阻可能削弱Treg细胞分化能力。

3. **功能代谢通路异常**
KEGG功能预测显示：
- **代谢缺陷**：碳水化合物代谢（ko00010）和脂质合成（ko00061）通路显著下调（P<0.05），与产丁酸菌减少导致的短链脂肪酸（SCFAs）合成受限直接相关。
- **外源性物质降解增强**： xenobiotic biodegradation（ko00980）通路上调（P<0.05），可能反映肠道菌群适应膳食纤维摄入减少或药物残留的异常环境。
- **免疫相关通路变化**：Th17信号通路（ko04668）在AR组显著增强（P=0.005），但在ARFC组中未达统计学差异，提示共病状态下免疫调控机制趋于复杂化。

#### 四、机制探讨与临床启示
1. **肠道-鼻腔轴的双向调控假说**
研究发现变形菌门（Proteobacteria）在ARFC组和AR组均显著富集（vs HC组，P<0.01），其中嗜血杆菌（Haemophilus）丰度与鼻部症状和肠道症状均呈正相关。推测该菌可能通过以下途径发挥作用：
- **代谢层面**：其生物膜形成能力可能改变肠道黏液层结构，导致SCFAs渗透性降低。
- **免疫层面**：分泌脂多糖（LPS）激活TLR2/9通路，促进IL-4、IL-5等Th2细胞因子释放，同时抑制调节性T细胞（Treg）功能。

2. **双歧杆菌的补偿性免疫调节作用**
ARFC组中双歧杆菌属（Bifidobacterium）丰度显著高于AR组和HC组（P=0.018 vs AR；P=0.021 vs HC），其可能通过以下机制参与疾病调控：
- **免疫调节**：促进IL-10分泌并抑制Th2细胞增殖，可能部分抵消过敏原引发的过度炎症。
- **代谢干预**：通过降解膳食纤维产生丁酸，激活GPR43受体介导的肠-脑轴信号，缓解便秘症状。
- **屏障保护**：增加黏蛋白（MUC2）分泌，降低肠道通透性，减少外源性病原体入血。

3. **丁酸代谢的枢纽作用**
研究发现Faecalibacterium和Ruminococcus丰度下降与SCFAs合成减少直接相关（P<0.05），而丁酸通过以下途径影响疾病进展：
- **Treg分化**：激活NLRP3炎症小体通路促进Treg细胞增殖，抑制IgE水平。
- **肠神经调控**：刺激5-HT受体增强肠道蠕动，改善功能性便秘。
- **黏膜屏障修复**：促进紧密连接蛋白（Claudin-15）表达，减少食物颗粒易位引发的全身炎症。

#### 五、研究局限与未来方向
1. **样本局限性**：未设立功能性便秘（FC）单独对照组，无法区分AR与FC各自的菌群特征。建议后续研究纳入FC-only组（n≥30）进行多组学对比。
2. **功能预测局限性**：PICRUSt2基于物种水平的功能预测，无法区分菌株特异性差异。需结合16S rRNA测序数据与宏代谢组学（如LC-MS检测SCFAs浓度）进行验证。
3. **纵向研究缺失**：当前为横断面研究，无法建立菌群变化与症状进展的时序关系。建议开展前瞻性队列研究，追踪儿童从AR向ARFC转化过程中的菌群动态。
4. **机制验证不足**：关于嗜血杆菌的致病机制（如是否通过菌群-菌群相互作用）仍需深入解析，可通过类器官模型或体内感染实验验证。

#### 六、临床转化潜力
1. **益生菌干预策略**：
- 聚集双歧杆菌（Bifidobacterium longum BB5365）与鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus GG）的复合制剂可能同时改善过敏症状（IgE水平降低30%）和便秘（Bristol评分改善1.5分）。
- 针对产丁酸菌（如Faecalibacterium prausnitzii）的益生菌补充剂可提升SCFAs水平，通过激活GLP-1受体改善肠道屏障功能。

2. **靶向菌群代谢的饮食干预**：
- 增加不可溶性膳食纤维（如菊粉、低聚果糖）摄入，促进产丁酸菌增殖。
- 避免高糖、高脂饮食（此类食物促进变形菌门过度生长）。

3. **新型生物标志物开发**：
- ARFC特异性菌群组合（如Bacteroides fragilis与Bifidobacterium infantis共现）可作为诊断生物标志物。
- 粪便中丁酸/异丁酸比值（BIA）可能反映肠道免疫微环境状态。

#### 七、总结
本研究首次系统揭示ARFC共病中肠道菌群的“病原菌富集-产丁酸菌缺失-双歧杆菌补偿”三联特征，提出肠道菌群通过代谢产物（SCFAs）和免疫信号（如IL-10、GPR43）调控的“免疫-肠脑轴”双通路假说。该发现为开发靶向菌群代谢的联合疗法（益生菌+膳食纤维）提供了理论依据，同时建议未来研究采用多组学整合策略，结合肠道微生物移植（gut microbiota transfer, GMT）技术验证干预效果。