纵向评估血浆生物标志物在预测HIV感染者心血管疾病方面的应用价值

《HIV Research & Clinical Practice》：Utility of longitudinal assessment of plasma biomarkers to predict cardiovascular disease in people with HIV

本研究针对HIV感染者冠心病风险预测，通过回顾性病例对照研究分析IL-6、hsCRP等10项生物标志物的纵向变化，发现IL-6、hsCRP和D-dimer在发病前12个月显著升高，且与HIV病毒载量相关，提示这些生物标志物可能用于早期风险筛查。

　　
本研究聚焦于HIV感染患者冠状动脉疾病（CAD）的预测生物标志物，通过纵向观察评估这些标志物在疾病发生前的时间动态变化，为临床风险分层提供新视角。研究采用回顾性单中心病例对照设计，病例组（n=64）为首次确诊CAD的HIV感染者，对照组（n=63）为同期无CAD的HIV患者，两组在年龄（±5年）和性别上匹配。研究通过 Victorian HIV 血清和细胞存储库获取基线及发病前6、12、24、36个月的血浆样本，系统评估了炎症、免疫激活、凝血及血管功能等10项生物标志物的动态变化特征。

在标志物筛选方面，研究团队构建了包含sCD14、LBP、CXCL10等免疫激活指标，以及hsCRP、IL-6等经典炎症标志物，D-dimer、LP-PLA2等凝血与血管损伤指标的综合检测体系。值得注意的是，研究特别关注了sGPVI这一反映血小板活化的新型生物标志物，其检测方法采用高精度的磁珠流式分析法，确保了结果的可重复性。

核心发现显示，CAD患者发病前即时检测到IL-6（中位数3.22 pg/mL）、hsCRP（4.50 mg/L）和D-dimer（1072 pg/mL）水平显著高于对照组（p值均<0.05）。时间维度分析揭示，IL-6在发病前12个月即出现差异（p=0.005），且其浓度在病例组呈现持续上升趋势，与普通人群CAD风险预测模型中IL-6的敏感性（>1 pg/mL）阈值相比，HIV患者的基线水平普遍更高（病例组中位数3.22 pg/mL vs一般人群>1 pg/mL）。这种差异可能与HIV慢性炎症状态相关，研究指出HIV感染者即使接受抗病毒治疗，其IL-6水平仍显著高于无HIV感染人群（p<0.05）。

D-dimer作为凝血功能指标，在病例组中呈现时间动态变化特征：其水平在发病前12个月较对照组低，但发病前6个月起出现显著上升（p=0.017），这种"U型"变化提示可能存在血栓前状态与急性事件之间的时序关联。值得注意的是，当排除病毒载量>200 copies/mL的样本后，D-dimer与CAD的关联性（p=0.017）并未改变，表明其与HIV病毒载量无直接相关性，支持独立于凝血系统的炎症驱动机制。

IL-6的动态变化最具临床价值：研究显示，病例组IL-6浓度在发病前12个月较对照组高1.6倍（中位数3.22 vs 1.99 pg/mL），且其上升斜率（-0.13 pg/mL/6个月）显著高于对照组（p=0.028）。这种持续12个月的浓度梯度变化提示IL-6可能成为早期预警指标，其预测效能可能优于hsCRP。但需注意，病例组基线IL-6水平（3.22 pg/mL）已远超普通人群预警阈值（>1 pg/mL），这可能与HIV感染者的慢性炎症状态有关，导致传统阈值不再适用。

关于HIV病毒载量的调节作用，研究发现：12个月前，病毒载量>200 copies/mL的受试者其IL-6、hsCRP和D-dimer水平显著升高（p<0.05），但到发病前即时（6个月前），病毒载量对炎症标志物的影响基本消失。这种时序差异提示，急性期病毒载量升高可能通过激活巨噬细胞等机制加速炎症进程，但在疾病终末期，其他病理因素（如内皮功能障碍）可能占据主导地位。

在标志物关联网络分析中，IL-6与hsCRP的相关系数达0.431（p<0.05），表明二者可能共享共同的病理机制。sGPVI作为血小板活化的特异性标志物，其浓度在病例组较对照组平均下降0.23 mg/mL/6个月（p=0.038），且与IL-1RA呈现显著负相关（r=-0.378），这可能与急性事件时血小板聚集功能异常相关。但LP-PLA2（血管平滑肌损伤标志物）未发现显著关联，提示其可能不参与HIV相关动脉粥样硬化进程。

研究创新性体现在三个维度：其一，首次在HIV感染者中建立生物标志物的时间动态模型，发现IL-6在发病前12个月即出现差异，这为早期干预提供了时间窗口；其二，揭示HIV病毒载量对炎症标志物的影响存在时间依赖性，即病毒载量对炎症状态的调控作用在疾病进展后期减弱；其三，发现sGPVI与IL-1RA的负相关模式，提示可能存在免疫调节代偿机制。

临床转化方面，研究提出"梯度预警"概念：对于持续12个月IL-6浓度上升超过个体基线15%的HIV感染者（中位数增幅0.13 pg/mL/6个月），建议进行高分辨率冠脉CT检查；若同时伴随hsCRP>4.5 mg/L和D-dimer>1000 pg/mL，则推荐强化抗病毒治疗联合他汀类药物。但需注意，研究样本中男性占比达96%，平均年龄53岁，且未纳入抗逆转录病毒治疗（ART）方案差异等关键变量，这些因素可能影响结果的外部效度。

研究局限性包括：样本量较小（n=127），未涵盖不同HIV亚型；未考虑ART药物本身的心血管毒性（如奈韦拉平对LDL-C的影响）；缺乏功能验证（如动物模型或体外实验）；以及未建立生物标志物组合的预测模型。未来研究建议：扩大样本至多中心队列（n>500），纳入女性及非白人样本；结合影像学数据验证标志物特异性；开发基于机器学习的动态预警系统。

本研究为HIV相关动脉粥样硬化提供了重要的生物标志物参考，特别是IL-6的12个月前瞻性预测价值。但需强调，生物标志物检测需结合传统危险因素（吸烟、HDL-C水平、ART药物史等），并建立针对HIV人群的特异性阈值。临床实践中可考虑将IL-6动态监测纳入高危患者的常规随访，尤其是对于CD4+计数<500 cells/μL且病毒载量持续>50 copies/mL的患者，或需调整监测频率至每6个月一次。