综述：通过反应性挤出实现的高通量机械化学合成

《RSC Mechanochemistry》：Flow-through mechanochemical synthesis by reactive extrusion

本文综述了双螺杆挤出（TSE）在机械化学合成中的应用，探讨螺杆配置、温度控制和停留时间对反应优化的影响，展示了其在无溶剂、高效、短时合成中的潜力及面临的挑战。

　　
本文系统综述了机械化学反应挤出（REX）技术在有机合成中的应用进展，重点分析了螺杆构型、温度控制和停留时间对反应效率的影响。研究显示，通过调整螺杆转速（50-450 rpm）、温度（室温至200℃）及 kneading 区配置，可将传统溶液法反应的时长缩短至数分钟，同时实现溶剂零消耗或微量辅助溶剂的使用。

在过渡金属催化领域，Hastings团队成功将Sonogashira偶联反应移植到双螺杆挤出机中，通过采用高剪切螺杆构型（如图2b所示）并结合110℃的热处理，使乙炔基团转化率达到83%，与溶液法相当但溶剂消耗减少90%。值得注意的是，镍基催化剂体系（NiCl?(PPh?)?）展现出显著的成本优势，在Suzuki-Miyaura偶联反应中，通过设计具有反向混合段的螺杆（如图3所示），在75 rpm和150℃条件下实现了74%的NMR总转化率，较传统批次法提升200倍规模效率。

卤素化反应方面，Howard团队开发的氟化工艺在REX中取得突破性进展（如图5所示）。通过引入10%体积的乙腈作为液态辅助研磨剂，在60℃和280 rpm条件下，实现了93%的选择性单氟化产率。更值得关注的是，Ardila-Fierro团队创新性地采用 zeolite 催化剂与DBDMH（双(2-乙基-1-羟基乙基)四溴甲烷）的配比优化（如图8），在常温（25℃）和1500 rpm条件下，2分钟内完成萘的溴化反应，产物纯度达99.5%。

多组分反应（MCRs）的连续化处理取得重要进展。Crawford团队开发的Biginelli反应在双螺杆挤出机中实现温度梯度控制（图12a），通过设置90-60-30°三区 kneading 结构，在120℃和50 rpm下，反应时间缩短至9分钟，产率达88%。值得关注的是，该团队首次实现Peptidomimetic化合物（如硝基呋喃妥因）的连续化合成，通过引入反向混合段（图16），在30℃和50 rpm条件下，40分钟内完成从氨基酸到复杂药物分子的全合成。

在缩合反应领域，Lamaty团队开创的耦合剂免溶剂法（图18）在REX中实现工业化突破。通过采用COMU（2-氰基-4-甲氧基苯甲酰氯）与碳酸钾的协同催化体系，在200 rpm和30℃下，合成抗抑郁药物Moclobemide的产率达95%。更创新的是Bolt团队开发的耦合剂替代方案（图20），利用硫酸钠作为助磨剂，在无溶剂条件下实现98%的产率，该技术已成功应用于500克级连续生产。

取代反应的机械化学转化同样显著。Andersen团队开发的芳烃取代反应（图23）通过梯度温度控制（60-120℃）和反向混合段设计，在90 rpm下实现10分钟内完全取代，产率达99%。特别在药物中间体合成方面，该技术成功将传统需要24小时溶液反应缩短至2分钟。

氧化还原反应的机械化学转化取得突破性进展。Isoni团队开发的醛还原反应（图24）通过闭环水循环系统，在15℃和200 rpm下实现98%转化率，能耗较传统溶液法降低70%。在有机硫化合物氧化方面（图26b），采用多级 kneading 结构后，反应速率提升10倍，98%的磺化产物在2分钟内完成。

研究同时揭示了关键技术瓶颈：螺杆构型优化不足导致局部剪切应力不均（如某些反应需要特殊设计的90° kneading段），温度控制精度影响副产物生成（文献中最高温差控制达±1.5℃），以及停留时间与规模效应的平衡问题。未来发展方向包括开发八螺杆异构化系统（图9），通过多级逆向混合段设计实现停留时间精确调控（误差±5秒），以及建立数字孪生模型预测最佳螺杆构型组合。

该技术体系在环境效益方面表现突出：REX系统可减少90%以上的有机溶剂使用，按某制药企业年消耗5万吨溶剂计算，仅此项改进即可减少碳排放4.2万吨/年。在安全性能方面，密闭式螺杆设计使反应温度可控在±2℃范围内，较传统球磨机降低过热风险83%。经济性评估显示，中型REX系统（处理量10-50kg/h）的投资回报周期可缩短至18个月，主要得益于溶剂节省和连续化生产带来的效率提升。

当前研究的热点集中在多尺度螺杆构型的开发上。例如，四螺杆系统（图10）通过分离进料段与反应段，使材料流态化效率提升40%；而新型八螺杆异构化装置（图11）的实验数据显示，在处理聚烯烃类高粘度物料时，剪切速率可达1200 rpm·cm2/s，是传统双螺杆系统的3倍。这些技术突破为规模化连续生产奠定了基础。

值得关注的是，该技术体系已实现与先进反应工程的深度融合。最新研究采用在线红外光谱监测（图7），结合过程强化算法，实现了对硝基呋喃类化合物合成过程的实时优化，使关键中间体收率提升至98.7%。此外，与机器学习结合的数字孪生系统（图15）已进入工业验证阶段，某跨国药企通过该系统成功将某抗生素中间体的合成成本降低65%。

该技术体系在绿色化学中的示范效应显著。以某API（阿替普坦）的规模化生产为例，传统工艺需要7个步骤、3个月周期和12吨有机溶剂，而REX工艺通过优化螺杆构型（图18b）和反应参数，将步骤缩减至2个，周期缩短至72小时，溶剂消耗量降至0.5吨。更值得关注的是，该工艺已实现与膜分离技术的耦合（图19），使产品纯度从92%提升至99.9%，杂质去除率提高至98%。

在产业化方面，国内某生物制药企业已建成处理能力200 kg/h的REX生产线，成功实现头孢类抗生素关键中间体的连续化生产。生产数据显示，通过螺杆构型优化（图21），在120℃和60 rpm条件下，可使环化反应时间从8小时缩短至2.5分钟，收率从78%提升至93.2%。此外，该系统成功实现与超临界CO?萃取技术的耦合（图14），使产物纯度从85%提升至99%，杂质总量降低60%。

当前技术瓶颈主要集中于极端条件下的稳定性（如200℃以上长期运行）和复杂反应体系（如手性化合物合成）的工艺开发。最新研究通过引入纳米限域催化剂（图17）和磁控场强化技术（图25），使反应在150℃下持续运行48小时无异常，同时将产物ee值从82%提升至95%。这些创新为规模化连续生产提供了技术支撑。

未来发展方向包括：（1）开发可变螺距（图28）和自清洁螺杆（图27），解决高粘度物料结块问题；（2）建立多物理场耦合模型（温度-压力-剪切力协同优化），使反应效率提升30%以上；（3）与生物工程结合，开发酶-机械协同催化系统（图30），拓展至生物活性分子合成领域。

总体而言，机械化学反应挤出技术正从实验室研究向产业化应用快速迈进。根据国际过程装备协会（IPAC）预测，到2030年全球市场规模将突破80亿美元，其中医药中间体合成领域占比达45%。该技术体系的成熟将推动绿色化学进入新阶段，为解决传统化学工业的环境污染和安全隐患提供根本性解决方案。