高强度间歇训练对强直性脊柱炎患者及对照组血清蛋白水平的影响

《Immunity, Inflammation and Disease》：Effects on Serum Protein Levels From One Bout of High Intensity Interval Training in Individuals With Axial Spondyloarthritis and Controls

血清炎症因子和骨代谢标志物在轴型脊柱关节炎患者中的高强度间歇训练急性效应研究

　　
轴向脊柱关节炎（axSpA）是一种以脊柱和骶髂关节慢性炎症为特征的疾病，其病理机制涉及全身性炎症与骨代谢紊乱的相互作用。近年来，高强度间歇训练（HIIT）因其对心血管健康和代谢调节的显著效果受到关注，但其在axSpA中的具体作用尚未明确。本文基于一项横断面预实验研究，系统探讨单次HIIT对axSpA患者及健康对照组（HC）血清炎症标志物、肌源因子及骨代谢相关蛋白的影响。

### 研究背景与意义
轴型脊柱关节炎（axSpA）作为强直性脊柱炎的亚型，其特征性病理改变包括骶髂关节强直和脊柱竹节样变。临床研究证实，axSpA患者存在显著的全身性炎症反应，这不仅是关节病变的基础，更与其心血管疾病风险升高密切相关。尽管指南推荐结合药物与非药物干预（如运动疗法），但现有证据对HIIT这类高强度训练在axSpA中的适用性仍存疑。HIIT通过交替高强度运动与低强度恢复期，能高效激活肌肉代谢，促进炎症因子清除与骨形成相关信号通路，但其对慢性炎症性疾病的急性影响尚需验证。

### 研究方法与设计
研究纳入21名受试者（axSpA组10人，HC组11人），均为18-50岁、性别匹配的健康成年人。axSpA患者中，3人使用非甾体抗炎药（NSAIDs），6人接受生物制剂（TNF-α抑制剂），1人未用药。所有受试者完成单次HIIT训练（4×4分钟高强度间歇，3分钟低强度恢复），训练强度控制在90%最大心率范围，RPE量表达17分以上。

血清检测涵盖两大类指标：
1. **炎症相关标志物**：包括IL-6（白细胞介素-6）、IL-17（Th17细胞因子）、IL-18（干扰素相关细胞因子）、TNF-α（肿瘤坏死因子α）、CXCL-10（趋化因子配体10）和CRP（C反应蛋白）；
2. **骨代谢调控因子**：BMP-7（骨形态发生蛋白7）、DKK-1（ Dickkopf相关蛋白1）、OPG（骨保护素）、OC（骨钙素）、OPN（骨桥蛋白）和BDNF（脑源性神经营养因子）；
3. **运动响应性指标**：VEGF-A（血管内皮生长因子A）等。

样本采集分为基线（训练前）和1小时后两次检测，采用流式细胞仪（Luminex）和酶联免疫吸附试验（ELISA）进行多指标联合检测。统计分析采用重复测量方差分析（2×2 ANOVA设计），显著性水平设为p≤0.05。

### 关键研究结果
1. **炎症因子动态变化**：
- IL-6在两组均显著升高（p=0.03），但HC组增幅更明显（基线0.4 pg/ml→1.9 pg/ml，p=0.04；axSpA组2.2→3.2 pg/ml，p=0.23）；
- TNF-α、IL-17、IL-18及CXCL-10水平均未出现统计学差异；
- CRP（C反应蛋白）在基线阶段axSpA组（1.12±1.06 μg/ml）略高于HC组（0.77±0.85 μg/ml），但训练后两组均未改变（p>0.05）。

2. **骨代谢相关蛋白响应**：
- **BMP-7（骨形态发生蛋白7）**呈现显著升高（p<0.001），axSpA组基线61.6→75.2 pg/ml（p=0.004），HC组64.6→75.0 pg/ml（p=0.02）；
- DKK-1（ Dickkopf相关蛋白1）、OPG（骨保护素）、OC（骨钙素）、OPN（骨桥蛋白）及BDNF（脑源性神经营养因子）水平在基线和训练后均无显著变化；
- VEGF-A（血管内皮生长因子A）基线水平axSpA组显著低于HC组（159 vs. 326 pg/ml，p=0.03），训练后两组均未改变（p>0.05）。

### 理论机制与临床启示
1. **IL-6的双向调节作用**：
作为肌源因子家族的核心成员，IL-6在急性运动后通过「抗炎-促炎」双效机制发挥作用。HC组IL-6增幅较大（475%）可能源于更活跃的代谢补偿机制，而axSpA患者增幅较小（45%）可能与药物干预（如TNF-α抑制剂）抑制了促炎信号通路有关。

2. **BMP-7的潜在调节路径**：
运动诱导的BMP-7升高可能通过以下途径影响疾病进程：
- **骨代谢调控**：促进成骨细胞分化，抑制破骨细胞活性，这与axSpA患者骶髂关节新骨形成（ syndesmophytes）的病理特征相呼应；
- **抗炎作用**：抑制NF-κB信号通路，减少IL-1β等促炎因子释放；
- **血管保护效应**：通过VEGF-A间接改善血管内皮功能。

3. **VEGF-A的性别差异假说**：
研究发现axSpA患者VEGF-A水平显著低于HC组（p=0.03），这与TNF-α抑制剂使用相关（axSpA组9/10使用抗炎药物）。VEGF-A作为内皮生长因子，其水平降低可能影响炎症区域毛细血管新生，进而影响骨侵蚀进程。

### 研究局限性
1. **样本量限制**：轴SpA组仅10人，可能影响统计效力。尤其对亚组分析（如性别差异）存在检验力不足的问题。
2. **药物干扰因素**：87%的axSpA患者接受抗炎治疗，可能掩盖运动本身的生物学效应。建议后续研究采用洗脱期设计（停药≥4周后再进行HIIT干预）。
3. **单次干预的代表性**：未验证运动诱导的炎症后适应（Post-exercise Inflammation Adaptation）效应是否具有时间依赖性，建议延长随访至48小时监测持久性变化。

### 未来研究方向
1. **动态监测体系构建**：建立「炎症因子（IL-6/TNF-α）-骨代谢指标（BMP-7/OPN）-血管内皮功能（VEGF-A）」的多维度生物标志物网络。
2. **个性化训练模型**：基于基因分型（如HLA-B27共转录物）和药效学特征（如生物利用度），设计分层HIIT方案。
3. **机制解析实验**：通过动物模型（如IL-17转基因小鼠）验证BMP-7介导的骨重塑与炎症调控的因果关系。

### 临床实践建议
本研究证实单次HIIT训练在axSpA患者中安全可行，可促进BMP-7等骨形成相关蛋白的释放。建议：
- **运动处方**：采用改良式HIIT（如3×5分钟高强度间歇），配合热身-拉伸程序；
- **监测指标**：定期检测BMP-7/OPG比值，评估骨代谢平衡状态；
- **联合用药策略**：对接受BMP-7类似物（如rhBMP-7）治疗的患者，可考虑将HIIT纳入维持治疗方案。

该研究为axSpA患者运动干预提供了关键生物学依据，提示HIIT可能通过骨代谢-炎症调控轴发挥治疗作用，但需进一步验证长期干预的累积效应及剂量响应关系。