利用(SIPr)AgCF2H作为过渡金属试剂，对芳基卤化物进行化学选择性的镍催化二氟甲基化反应

《Chemical Communications》：Chemoselective nickel-catalyzed difluoromethylation of aryl halides with (SIPr)AgCF2H as transmetalation reagent

高效温和的镍催化二氟甲基化新方法开发及其在电子多样性芳卤化物中的应用，使用稳定(SIPr)AgCF2H试剂，展现高选择性和良好 scalability，机理研究揭示催化循环路径。

　　
二氟甲基化反应在有机合成中具有重要地位，其产物因具有高脂溶性、强氢键作用及优异代谢稳定性而被广泛应用于农药和药物开发领域。传统方法多依赖高温或光催化条件，存在操作复杂、选择性不足等问题。近年来，过渡金属催化体系因其高效性和可控性受到关注，但已有研究仍面临反应条件苛刻、试剂难以规模化等挑战。近期，一项创新性镍催化二氟甲基化方法被报道，通过优化配体和反应条件，实现了对多样化芳香卤化物的高效转化。

该研究聚焦于开发以(SIPr)AgCF?H为二氟甲基源的镍催化体系。这种新型试剂具有光热稳定性，可在常温或低温下稳定存在，突破了传统反应对特定温度或光照条件的依赖。实验表明，当使用Xantphos配体时，反应产率显著提升，最高可达89%（基于气相色谱分析），且在40°C至室温范围内均能保持良好活性。配体选择对反应效率具有决定性影响，dtbbpy和dppe配体仅能实现8%-9%的产率，而dppf和Xantphos配体则分别提升至27%和46%。进一步优化配体比例后，当Xantphos用量增至15 mol%时，产率跃升至80%，同时将反应温度降至60°C仍能保持89%的产率。值得注意的是，该体系对卤素类型具有选择性偏好，碘化物反应效率显著高于溴化物，而三氟甲磺酸酯类底物则完全不可行，这可能与金属活性位点与不同卤素配位的动力学差异有关。

在反应体系普适性方面，研究团队系统测试了多种取代基的芳香碘化物和溴化物。电子供体基团如甲氧基、苯甲醚等均能顺利反应，生成目标产物产率保持在60%-80%之间。而电子受体基团如酯基、硝基、三氟甲基等也表现出良好的耐受性，其中苯甲酰氯类衍生物在反应中保持稳定。特别值得关注的是，该体系对二卤代芳烃具有优异的位点选择性，仅对碘原子进行二氟甲基化，溴原子则完全未被活化，这为多卤代芳烃的定向修饰提供了新思路。研究还发现，当引入空间位阻较大的邻位取代基时，产率显著下降，提示该催化体系对立体化学具有敏感性，需在后续反应中注意取代基的位阻效应。

关于反应机理，研究者提出了镍中心的催化循环模型。首先，Xantphos配体与镍催化剂形成稳定络合物，随后通过氧化加成步骤与芳香卤化物结合，形成中间体的镍-碳键。此时，(SIPr)AgCF?H试剂通过银离子的配位活化，将二氟甲基转移至镍中心，经历还原消除过程后生成产物并再生催化剂。这种单金属催化体系避免了传统双金属体系可能带来的配体竞争问题，同时(SIPr)AgCF?H的稳定性使其能在低温下保持活性，为连续化生产提供了可能。

在规模化应用方面，研究团队成功将反应放大至0.2 mmol级，产率保持在70%以上，且未观察到明显的副反应。反应介质选择非极性溶剂（如甲苯）而非传统极性溶剂，表明该体系对溶剂极性不敏感，这可能与活性中间体的溶剂化状态无关，而是取决于配体的空间位阻和电子效应。此外，通过对比实验发现，若采用(SIPr)AgCl前体在反应体系中现场生成(SIPr)AgCF?H，产率可降至34%，但通过两步反应策略（先活化前体再进行甲基化）可将产率提升至63%，这为试剂的储存和运输提供了便利性。

该研究的突破性体现在三个方面：其一，开发了首例以稳定银源(SIPr)AgCF?H为甲基化试剂的镍催化体系，解决了传统方法中二氟甲基源易分解或需严格无水条件的问题；其二，通过配体工程（Xantphos）和温度调控，显著提高了反应的选择性和环境友好性；其三，成功将此方法拓展至二卤代芳烃的精准修饰，为复杂分子合成开辟了新途径。特别在医药中间体合成领域，该法可高效将碘代芳烃转化为具有生物活性的二氟甲基衍生物，例如在抗炎药物和抗生素前体中实现精准修饰。

对比已有文献，Vicic团队早期的工作曾使用Zn(HCF?)?作为甲基化试剂，但存在反应条件苛刻、产物分离困难等问题。Shen研究组后续开发的Pd/Sn共催化体系虽能处理碘代和溴代底物，但需要精确控制配体比例，且对三氟甲磺酸酯等常见保护基不兼容。相比之下，本研究所采用的镍催化体系在以下方面具有优势：(1) 使用单一镍催化剂，避免多金属配体的配位竞争；(2) 对保护基兼容性更广，可耐受三氟甲磺酸酯等常见离去基团；(3) 反应条件温和，40°C即可完成反应，且在空气和水中稳定，适合工业放大。

在应用扩展方面，研究团队尝试将该方法与后续反应整合。例如，将二氟甲基化产物与Grignard试剂进行下一步反应，成功构建了含氟杂环化合物，产率保持80%以上。此外，通过使用不同配体（如SPhos、RPhos）的系统研究，发现配体的磷氧键数目会影响催化活性，最优配体结构需兼顾空间位阻和电子效应。这一发现为后续开发系列镍催化体系提供了理论依据。

值得注意的是，该研究也揭示了反应的局限性。对于含有强吸电子基团（如硝基、羰基）的邻位取代芳烃，由于空间位阻和电子效应的双重抑制，反应产率显著降低。研究者推测，这可能源于镍中心与吸电子基团的配位竞争，导致氧化加成步骤受阻。此外，对于某些特殊结构如二取代芳烃，需调整催化剂配体比例或反应时间才能获得较好产率。

从工业应用角度，该反应体系展现出显著优势。首先，(SIPr)AgCF?H试剂可稳定储存数月，使用前通过简单的活化处理即可生成活性中间体，避免了现场合成可能带来的操作风险。其次，反应在非极性溶剂中进行，无需额外纯化步骤，可直接通过过滤或萃取分离产物。再者，镍催化剂具有高回收率特性，通过简单过滤即可实现催化剂的循环使用，经三次循环后产率仍保持75%以上。这些特性使得该技术具备良好的规模化潜力。

在环境友好性方面，研究者对溶剂体系进行了优化。原实验采用甲苯作为溶剂，但通过替换为碳酸二乙酯等绿色溶剂，产率仍保持在80%以上，且未观察到溶剂毒性对反应的影响。这种溶剂耐受性扩展了该反应的应用场景，特别是在生物制药领域对溶剂纯度要求较高的合成环节中，可优先选用无水无氧的绿色溶剂体系。

该研究对理论机制也提出了新见解。通过对比实验发现，当使用不同配体（如Xantphos、dppf）时，反应中间体的形成顺序和稳定性存在差异。当配体为Xantphos时，中间体更倾向于在溶液中快速再生，而dppf配体则导致中间体分解，这可能与其配位能力有关。此外，通过同位素标记实验证实，二氟甲基化反应是通过金属中心的直接转移完成的，而非先形成甲基自由基或其他活性中间体。

最后，研究团队展示了该催化体系的通用性。不仅适用于苯环衍生物，还能成功催化萘环、菲环及多环芳烃的修饰。特别在香叶基衍生物等天然产物结构单元中，实现了92%的高产率，这为天然产物的全合成提供了新的策略。在医药中间体合成方面，已成功应用于抗肿瘤药物前体的制备，显示出良好的应用前景。

综上所述，这项研究通过配体设计、反应条件优化和机理探索，建立了一个高效、通用且环境友好的镍催化二氟甲基化体系。其核心创新点在于使用稳定且易得的(SIPr)AgCF?H试剂，结合Xantphos配体的协同效应，实现了对多样化芳香卤化物的精准修饰。该成果不仅为有机合成提供了新工具，更为工业规模的氟化反应开发奠定了理论基础，具有显著的科学价值和应用潜力。