综述：靶向血管生成拟态在乳腺癌治疗中的新兴策略

《Hormones & Cancer》：Emerging strategies for targeting vasculogenic mimicry in breast cancer treatment

本综述系统探讨了乳腺癌中血管生成拟态（Vasculogenic Mimicry, VM）的形成机制及其治疗意义。文章深入解析了VM在不同分子亚型（尤其是三阴性乳腺癌TNBC）中的特征，揭示了缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、上皮-间质转化（EMT）及PI3K/MMPs等关键通路在VM调控中的作用，并评述了包括天然化合物、纳米载体及小分子抑制剂（如CVM-1118）在内的新兴靶向策略。作者强调，开发针对VM的标准化检测方法与多靶点联合疗法，是克服乳腺癌治疗耐药与改善预后的重要方向。

　　

乳腺癌是全球女性中最常被诊断出的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一。其肿瘤常呈现异常且高度血管化的网络，促进了肿瘤的加速生长并增加了转移潜能。传统的抗血管生成治疗，如靶向血管内皮生长因子-A（VEGF-A）信号通路的贝伐珠单抗，在限制肿瘤生长方面显示出潜力，但疗效有限，因为肿瘤可以通过替代途径产生耐药性。

血管生成拟态在不同亚型乳腺癌中的表现

血管生成拟态（VM）是侵袭性乳腺癌细胞形成血管样结构的能力，这一过程不依赖于内皮细胞。VM的表达在乳腺癌分子亚型中具有可变性，反映了疾病固有的异质性。它在三阴性乳腺癌（TNBC）等侵袭性亚型中最常见，而在侵袭性较低的管腔型癌症中很少见。

在TNBC中，VM结构与肿瘤细胞的播散和侵袭密切相关。HER2阳性乳腺癌中，VM的形成可能与治疗耐药性相关，例如，曲妥珠单抗耐药的HER2阳性SKBR3细胞能够形成不依赖于内皮细胞的管状结构。通常侵袭性较低的管腔型乳腺癌细胞，在正常条件下很少形成VM结构，但在特定刺激下，如HER2过表达或药物耐药，可以获得VM能力。临床证据支持VM存在于所有分子亚型中，在TNBC中患病率最高（约49-67%），在HER2阳性肿瘤中居中，在管腔型肿瘤中最低（约19%）。

VM的分子与微环境调控

VM的形成受分子和微环境调节因子的复杂相互作用支配。缺氧是肿瘤微环境的一个决定性特征，可上调缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），进而促进乳腺癌干细胞（CSCs）表型和上皮-间质转化（EMT），这两者是VM的关键标志。

VM通道的形成依赖于血管内皮钙粘蛋白（VE-cadherin）、EphA2受体及其下游信号级联的协调活动。VE-cadherin与EphA2共定位并相互作用，导致EphA2磷酸化，进而促进黏着斑激酶（FAK）易位并激活PI3K信号。活化的PI3K上调基质金属蛋白酶（MMP）的活性，特别是MMP14，从而激活MMP2和MMP9。这些蛋白酶通过切割层粘连蛋白5γ2链来重塑细胞外基质，从而促进VM形成。

VM还与肿瘤代谢重编程有关。在p53突变的TNBC中，增强的葡萄糖代谢支持肿瘤内衬的假血管形成。M2型丙酮酸激酶（PKM2）通过增加葡萄糖通量和提高VE-cadherin表达来促进VM。

MicroRNA对VM的调控

MicroRNAs（miRNAs）作为VM的正向（促VM）或负向（抗VM）调节因子发挥作用。例如，miR-93通过促进EMT来驱动VM。而miR-125a和let-7e等肿瘤抑制性miRNA通过靶向IL-6/STAT3信号通路发挥抗VM作用。miR-34a通过靶向AXL受体酪氨酸激酶逆转EMT并减少VM。miR-204通过靶向HIF-1α和CREB5来抑制VM。

VM的检测与量化

VM的传统鉴定方法是使用PAS染色结合内皮标记物（如CD31或CD34）缺失的双重组织化学-免疫组织化学方法。功能成像技术，如对比增强超声（CEUS）和光声断层扫描，可以提供体内VM的动态、实时评估。体外研究则使用3D培养 assays 结合显微镜观察内皮样通道的形成。生物信息学分析通过整合基因表达谱、单细胞测序和空间转录组学来识别VM相关基因和分子亚型，为预后建模和治疗预测提供支持。

抑制VM的治疗策略

目前尚无批准的临床药物直接靶向VM。然而，一些实验性分子显示出前景。小分子化合物CVM-1118通过靶向线粒体伴侣蛋白TRAP1来抑制VM。干扰素-α（IFN-α）信号可通过JAK/PI3K/AKT/mTOR级联促进HIF-1α介导的VM形成，其抑制剂（如JAK抑制剂I、LY294002或雷帕霉素）可显著抑制VM。天然化合物（如仙灵连夏方和青藤碱）以及纳米载体方法（如脂质体共递送长春新碱和达沙替尼）在临床前模型中也能有效抑制VM。精准肿瘤学策略利用VM基因特征对患者进行分层，并指导治疗决策。

转化挑战与临床前景

将VM研究转化为临床应用面临诸多挑战，包括缺乏标准化的VM检测和量化方法，以及临床前模型（如2D培养和异种移植）在重现人类肿瘤复杂性方面的局限性。未来的发展有赖于结合形态学、分子和功能评估的综合诊断框架，以及针对VM、血管生成和肿瘤适应性网络的多靶点治疗策略。人工智能辅助病理学、多组学整合、空间转录组学和纳米载体药物递送等新兴技术为克服这些挑战提供了有希望的途径。