ER应激抑制剂4PBA可减轻后肢卸载引起的心脏线粒体和代谢功能障碍

《PFLUGERS ARCHIV-EUROPEAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY》：ER stress inhibitor 4PBA attenuates hindlimb unloading-induced cardiac mitochondrial and metabolic dysfunction

长期卧床或微重力暴露通过激活心脏内质网应激，引发线粒体功能障碍和代谢紊乱，导致病理性心脏重塑。实验利用C57BL6小鼠模型和HL-1心肌细胞，发现4-苯基丁酸（4-PBA）可有效抑制内质网应激，改善线粒体功能氧化磷酸化（OXPHOS）和能量代谢，逆转心脏ECM过度沉积。研究揭示了内质网应激介导心脏损伤的分子机制，并为相关治疗提供了新策略。

　　

摘要

长时间卧床休息或暴露于微重力环境（如太空飞行期间所经历的）会严重影响心脏健康。然而，导致这些有害变化的分子机制在很大程度上仍然不清楚。后肢卸载（HLU）是一种模拟微重力的模型，它会引起内质网（ER）应激，但其对心脏重塑的不利影响尚未明确。为了研究HLU的影响、其背后的分子机制以及抑制ER应激的治疗潜力，将C57BL6小鼠分为对照组（GC）和HLU组。HLU组小鼠每天接受溶剂或4-苯基丁酸（4-PBA，一种ER应激抑制剂）治疗，持续21天。此外，HL-1心肌细胞在体外条件下被ER应激诱导剂thapsigargin处理，同时或不同时使用4-PBA，以探讨ER应激与线粒体和代谢功能障碍之间的相互作用。心脏转录组分析显示，与对照组心脏相比，HLU组心脏存在显著的基因失调。在HLU组心脏中，下调的基因主要涉及线粒体功能和代谢途径，而上调的基因则与细胞外基质（ECM）途径相关。相反，接受4-PBA治疗的HLU组小鼠显示出线粒体功能相关基因的上调以及ECM相关基因的下调。在HLU组心脏中下调的氧化磷酸化（OXPHOS）途径，在4-PBA处理后成为上调最显著的途径之一。与体内研究结果一致，thapsigargin诱导的ER应激显著损害了线粒体功能，而4-PBA的联合使用则显著保护了线粒体功能。综上所述，我们的研究结果强烈表明，长时间卧床休息或微重力暴露会引发心脏中的ER应激诱导的线粒体和代谢功能障碍，而通过药物抑制ER应激可以限制这些有害的细胞效应。

图形摘要

示意图展示了HLU引起的ER应激和线粒体功能障碍，以及4PBA对其的逆转作用。上图表明，后肢卸载（HLU-Vehicle）会导致内质网（ER）应激（表现为ER内的红色“应激”爆发），进而损害线粒体功能，导致氧化磷酸化（OXPHOS）减少和ATP生成降低，从而引发心脏代谢紊乱。下图显示，4-苯基丁酸（4-PBA）作为ER应激抑制剂，可以缓解ER应激（“应激”爆发减少），这种抑制作用有助于维持线粒体完整性并增强OXPHOS，从而提高ATP生成，从而减轻HLU引起的心脏功能障碍。

长时间卧床休息或暴露于微重力环境（如太空飞行期间所经历的）会严重影响心脏健康。然而，导致这些有害变化的分子机制在很大程度上仍然不清楚。后肢卸载（HLU）是一种模拟微重力的模型，它会引起内质网（ER）应激，但其对心脏重塑的不利影响尚未明确。为了研究HLU的影响、其背后的分子机制以及抑制ER应激的治疗潜力，将C57BL6小鼠分为对照组（GC）和HLU组。HLU组小鼠每天接受溶剂或4-苯基丁酸（4-PBA，一种ER应激抑制剂）治疗，持续21天。此外，HL-1心肌细胞在体外条件下被ER应激诱导剂thapsigargin处理，同时或不同时使用4-PBA，以探讨ER应激与线粒体和代谢功能障碍之间的相互作用。心脏转录组分析显示，与对照组心脏相比，HLU组心脏存在显著的基因失调。在HLU组心脏中，下调的基因主要涉及线粒体功能和代谢途径，而上调的基因则与细胞外基质（ECM）途径相关。相反，接受4-PBA治疗的HLU组小鼠显示出线粒体功能相关基因的上调以及ECM相关基因的下调。在HLU组心脏中下调的氧化磷酸化（OXPHOS）途径，在4-PBA处理后成为上调最显著的途径之一。与体内研究结果一致，thapsigargin诱导的ER应激显著损害了线粒体功能，而4-PBA的联合使用则显著保护了线粒体功能。综上所述，我们的研究结果强烈表明，长时间卧床休息或微重力暴露会引发心脏中的ER应激诱导的线粒体和代谢功能障碍，而通过药物抑制ER应激可以限制这些有害的细胞效应。

图形摘要

示意图展示了HLU引起的ER应激和线粒体功能障碍，以及4PBA对其的逆转作用。上图表明，后肢卸载（HLU-Vehicle）会导致内质网（ER）应激（表现为ER内的红色“应激”爆发），进而损害线粒体功能，导致氧化磷酸化（OXPHOS）减少和ATP生成降低，从而引发心脏代谢紊乱。下图显示，4-苯基丁酸（4-PBA）作为ER应激抑制剂，可以缓解ER应激（“应激”爆发减少），这种抑制作用有助于维持线粒体完整性并增强OXPHOS，从而提高ATP生成，从而减轻HLU引起的心脏功能障碍。