人类海马体局灶性放疗后模式分离与模式完成的延迟性、短暂性、偏侧性缺陷研究

《Scientific Reports》：Delayed, transient, lateralized deficits in pattern separation and pattern completion after focal hippocampal irradiation in humans

本研究针对成人海马神经发生与模式分离/模式完成认知功能间缺乏直接人类证据的难题，对28例邻近海马体的海绵窦脑膜瘤患者开展纵向研究。患者接受立体定向放疗（54 Gy/30次）后，在24个月内分5个时间点接受记忆相似性任务（MST）评估。研究发现右侧（非左侧）海马放疗后12个月出现模式分离（BPS）下降和模式完成（BPC）升高，24个月恢复，且刺激物呈现侧别影响早期认知表现。结果首次揭示人类海马神经发生抑制可导致特定认知功能的可逆性改变，为神经发生的人类功能研究提供关键证据。

　　

当我们试图区分两个相似但不完全相同的场景时——比如在停车场寻找自己的车辆，或是回忆昨天与朋友聚餐的细节位置——我们依赖大脑中一种精妙的认知能力，即模式分离（pattern separation）。这种能力让我们能够避免将相似的记忆混淆。与之互补的是模式完成（pattern completion），它帮助我们在信息不完整的情况下，例如只看到车尾的一角或听到餐馆名字的一部分，就能完整激活相关记忆。这两种认知过程对情景记忆至关重要，而海马体，特别是其齿状回（dentate gyrus, DG）和CA3区，被认为是实现这些功能的关键脑区。

在动物模型中，大量研究已经证实，成年大脑海马体齿状回持续产生的新神经元（即成人海马神经发生，adult hippocampal neurogenesis）对于有效的模式分离至关重要。抑制神经发生会削弱动物区分相似环境的能力，而增强神经发生则可以提升这种能力。然而，在人类中，由于伦理和技术限制，我们无法直接干预神经发生过程，因此成人神经发生与人类模式分离/完成功能之间的因果关系一直缺乏直接证据。这成为了认知神经科学领域一个亟待解决的重要问题。

以往的研究多依赖于相关性分析，例如观察老年人、轻度认知障碍或阿尔茨海默病患者，这些人群通常表现出模式分离能力下降，同时尸检或生物标志物研究也提示其神经发生水平可能降低。但这些研究无法确定二者是否存在直接的因果联系。为了突破这一局限，一项发表在《Scientific Reports》上的开创性研究巧妙地利用了一个特殊的临床场景：因良性海绵窦脑膜瘤（cavernous sinus meningioma）接受局灶性立体定向放疗（stereotactic conformal radiotherapy）的患者。

脑膜瘤是颅外的良性肿瘤，通常不浸润脑组织。当肿瘤位于海绵窦且紧邻海马体时，高精度的放疗在靶向肿瘤的同时，会不可避免地使同侧海马体受到一定剂量的辐射。而辐射的一个明确效应是清除快速分裂的细胞，这很可能包括海马齿状回中处于增殖状态的神经干细胞和祖细胞（neural stem and progenitor cells）。这就为在人体中间接、暂时性地抑制海马神经发生提供了一个独特的研究窗口。

由Olga A. Krotkova、Mikhail V. Galkin等研究人员组成的团队，对28例这样的患者进行了一项长达两年的纵向研究。他们假设，海马体的局灶性放疗会暂时抑制神经发生，进而导致模式分离和模式完成能力出现特定、可逆的变化。为了验证这一假设，研究团队使用改良版的记忆相似性任务（Mnemonic Similarity Task, MST），在放疗前（0个月）、放疗结束后（约1.5个月）以及放疗后6、12、24个月，系统性地评估了患者的记忆功能，特别关注了模式分离和模式完成，并创新性地考察了肿瘤位于左脑或右脑（偏侧性，laterality）以及视觉刺激呈现在左侧或右侧视野可能产生的影响。

研究采用的关键技术方法

本研究为纵向队列研究，纳入28例单侧海绵窦脑膜瘤患者（左15例，右13例）和29名健康对照。患者接受诺瓦力斯直线加速器实施的立体定向适形放疗（总剂量54 Gy，分30次）。核心评估工具为改良版记忆相似性任务（MST），用于测量模式分离（BPS）、模式完成（BPC）和再认记忆（BPR），并在任务中结合眼动追踪分析注意力分布。神经心理学评估在5个时间点（0, 1.5, 6, 12, 24个月）进行，同时通过MRI监测肿瘤和海马体体积变化。数据分析采用GraphPad Prism 10软件。

研究结果

自由回忆与再认记忆未受放疗影响

研究首先发现，无论是自由回忆（free recall）成绩，还是经过校正的再认记忆（bias-corrected recognition memory, BPR）分数，在放疗前后的各个时间点，以及在肿瘤位于左侧（tumLeft）或右侧（tumRight）的患者组之间，均未显示出统计学上的显著差异。

这一结果非常重要，它表明肿瘤本身以及后续的放疗，并未损害患者基本的记忆编码和提取能力，为后续观察到的更精细的认知功能变化提供了清晰的背景。

模式分离出现延迟性、短暂性及偏侧性缺陷

当研究人员深入分析模式分离能力时，戏剧性的变化出现了。他们计算了经过校正的模式分离指数（bias-corrected pattern separation, BPS），即正确将相似刺激物（lures）判断为“相似”（lure/similar）的比例减去错误将全新刺激物（foils）判断为“相似”（foil/similar）的比例。

结果显示，在肿瘤位于右侧海马体附近（即右侧海马体受到照射）的患者组（tumRight组）中，BPS分数在放疗后12个月出现了显著的下降，但与基线水平（0个月）或6个月时相比，均有显著差异。最关键的是，这种下降是暂时的：到放疗后24个月时，BPS分数恢复到了基线水平，12个月与24个月之间存在显著差异。相比之下，肿瘤位于左侧（tumLeft组）的患者，其BPS分数在整个研究期间均未发生显著变化。此外，在12个月时，tumRight组的BPS显著低于tumLeft组，并且在24个月时，两组的BPS值仍存在显著差异。

更有趣的发现与刺激物呈现的侧别有关。在tumRight组中，对于呈现在左侧（即相对于肿瘤位于对侧）的刺激物，其BPS分数在放疗刚结束的1.5个月时间点显著低于呈现在右侧（同侧）的刺激物。但这种差异在6个月及之后的时间点消失。tumLeft组则未表现出这种对刺激物呈现侧别的敏感性。这表明，在放疗急性期，右侧海马体功能受损尤其影响了其对侧视野（左侧）输入信息的精细辨别能力。

模式 completion 呈现互补性变化

接下来，研究人员分析了模式完成指数（bias-corrected pattern completion, BPC），即错误将相似刺激物（lures）判断为“旧”（lure/old）的比例减去错误将全新刺激物（foils）判断为“旧”（foil/old）的比例。

结果与模式分离的变化形成了有趣的互补。在tumRight组，BPC分数在放疗后12个月显著升高，表明患者更倾向于将相似的刺激物错误地认定为完全相同的刺激物，即模式完成倾向增强。同样，这种变化在24个月时恢复到了基线水平。tumLeft组也显示出一些变化，但模式与tumRight组不同。

在刺激物侧别分析上，tumRight组在1.5个月时，对左侧（对侧）刺激物表现出比右侧刺激物高七倍以上的BPC分数，再次凸显了放疗早期右侧海马体功能受损对处理对侧信息的影响。

模式分离与模式完成之间存在动态平衡

当研究人员考察BPC与BPS的比值时，发现该比值在放疗后发生了剧烈变化，特别是在tumRight组，这表明模式分离和模式完成之间的平衡被打破了。然而，BPS和BPC的总和在整个观察期内保持稳定。

这意味着，放疗并未导致整体记忆辨别和概括能力的净损失，而是引起了这两种互补认知过程内部的权重分配发生了暂时的、动态的偏移。

研究结论与意义

这项研究首次在人体中纵向揭示了海马体局灶性放疗对特定高级认知功能——模式分离和模式完成——产生的延迟性、短暂性和偏侧性影响。其主要结论是：针对右侧（而非左侧）海马体的放疗，会在约12个月后导致模式分离能力下降和模式完成倾向增强，但这种缺陷在24个月后得以恢复。此外，在放疗急性期，认知缺陷表现出对刺激物呈现侧别的敏感性，尤其影响对侧信息的处理。

这些发现具有多重重要意义。首先，它们为“成人海马神经发生支持人类模式分离/完成功能”这一假说提供了迄今为止最有力的间接因果证据。时间进程（12个月出现缺陷，24个月恢复）与人类新生神经元缓慢的成熟时间线（可长达数月甚至数年）高度吻合，强烈提示放疗通过抑制神经发生导致了认知变化。其次，研究结果凸显了大脑功能的偏侧化（laterality），右侧海马体在视觉空间记忆相关任务中扮演更关键角色，这与其已知功能一致。第三，研究证实，即使海马体局部受损，大脑的整体记忆能力（如自由回忆和再认）仍可通过代偿机制保持稳定，但更精细的认知操作会受到特异性影响。

在临床层面，该研究提醒我们，在规划邻近海马体的肿瘤放疗时，需充分考虑其潜在的认知副作用，并探索保护海马神经发生的策略。同时，改良的MST任务可作为评估这些细微认知变化的有效工具。

当然，研究也存在局限性，例如无法直接测量活体人脑的神经发生水平，观察到的效应可能也部分源于放疗引起的其他海马功能改变或神经网络重组。然而，考虑到辐射清除分裂细胞这一首要效应，其对神经发生的影响无疑是最直接的解释之一。这项研究巧妙地利用临床条件，为理解人类大脑的可塑性以及新生神经元在复杂认知中的作用打开了新的窗口，为后续探索相关神经精神疾病的机制和干预措施奠定了坚实基础。