mRNA-1010流感疫苗相较于佐剂灭活疫苗引发独特且增强的体液免疫应答

《npj Vaccines》：mRNA-1010 influenza vaccine elicits distinct and enhanced humoral immunity compared to adjuvanted inactivated vaccines

本研究针对当前流感疫苗保护力有限（26-56%）的难题，对比了mRNA平台疫苗（mRNA-1010）与佐剂灭活疫苗（FLUAD）的免疫特性。通过系统血清学分析发现，mRNA-1010可诱导更快速的抗体功能成熟、更广泛的交叉反应性及更强的Fc效应功能（如中性粒细胞吞噬ADNP和NK细胞活化ADNKA），为下一代流感疫苗设计提供了关键理论依据。

　　

流感病毒每年在全球造成约10亿人感染、50万例死亡，尽管现有疫苗对高危人群有一定保护效果，但其对感染和疾病的预防能力仍有限（有效率仅26-56%）。传统灭活疫苗面临株系匹配难题和免疫应答广度不足的挑战，而mRNA疫苗技术在新冠疫情期间展现出快速研发、强免疫原性和多价抗原搭载等优势，但其在流感领域的应用潜力尚待深入解析。

为明确mRNA平台能否突破现有疫苗局限，Moderna公司的研究团队在《npj Vaccines》发表论文，直接对比其研发的季节性流感mRNA疫苗mRNA-1010与已上市的佐剂灭活疫苗FLUAD（二者均含2022/2023北半球推荐的四价HA抗原）。研究通过多时间点（接种后第1、2、8、15、29天）采集18-65岁匹配人群血清样本，采用系统血清学技术矩阵，包括多重Luminex检测（抗体亚类IgG1-4、IgA、IgM及FcγR2A/2B/3A结合力）、抗体依赖性补体沉积（ADCD）、单核细胞吞噬（ADCP）、中性粒细胞吞噬（ADNP）和NK细胞活化（ADNKA）等功能实验，全面评估体液免疫应答特征。

定量与动力学差异

尽管两种疫苗诱导的IgM/IgA水平相似，但mRNA-1010针对H3抗原（A/Darwin/6/2021）的IgG1和FcγR结合抗体强度显著高于FLUAD，而FLUAD对B型流感HA的应答更优。通过UMAP可视化分析发现，mRNA-1010接种者在第8天即出现集中且均匀的免疫成熟轨迹，且后期（第29天）个体间差异更小，表明其能驱动更快速、一致的回忆应答。

针对非疫苗株的交叉反应广度

在14种非疫苗HA抗原（1999-2021年流行株）检测中，mRNA-1010接种者对A型流感（H1/H3）异源株的IgG1和FcγR结合抗体水平显著更高，例如对A/Brisbane/59/2007（H1）及多个H3株的交叉反应强度均优于FLUAD组，提示mRNA平台可能诱导更广泛的株系覆盖能力。

免疫情景的特异性分化

通过弹性网络-偏最小二乘判别分析（Elastic-Net-PLS-DA）发现，第15天时mRNA-1010应答特征集中于H3抗原的IgA和FcγR激活信号，而FLUAD则以B型流感HA的IgG3/IgM为主；至第29天，mRNA-1010的Fc效应优势进一步扩展至多个H3抗原（如A/Brisbane/10/2007、A/Texas/50/2012），表明其功能抗体的成熟速度与广度均占优。

免疫应答架构差异

相关性网络分析显示，FLUAD诱导的抗体应答广泛但松散（涉及IgM等多类别），而mRNA-1010则呈现高度聚焦的协同模式：IgG1/IgA与激活型FcγR2A结合紧密关联，且与IgM无关。这种精细化架构可能反映mRNA平台更高效的B细胞类别转换与功能极化。

抗体效应功能增强

功能实验证实，mRNA-1010针对所有疫苗株（A/H1N1、A/H3N2、B/Victoria、B/Yamagata）均引发更强的高中性粒细胞吞噬活性（ADNP），并对部分A型株（如A/California/2009 H1、A/Darwin/2021 H3）的NK细胞活化（CD107a和MIP-1β释放）提升显著。这些差异与mRNA疫苗可能促进抗体Fc区低岩藻糖基化（增强FcγR3A/B亲和力）的机制假设相符。

本研究首次在头对头临床试验中揭示，mRNA流感疫苗可通过独特抗原呈递（跨膜HA锚定于细胞表面）和内在佐剂效应（LNP递送系统），驱动更快速、广谱且功能优化的体液免疫。其优势不仅体现于株系交叉反应性，更关键的是通过强化Fc效应功能（如ADNP、ADNKA）弥补传统中和抗体保护的不足。这一发现为通用流感疫苗研发提供了新方向：结合mRNA平台的抗原设计灵活性与Fc功能编程能力，有望实现对多变病毒的高效遏制。此外，研究否定了mRNA技术必然导致IgG4偏向的担忧（流感背景中未观察到IgG4上升），强调了平台效应的疾病语境依赖性。未来需进一步探索Fc糖基化调控机制，并在更大规模队列中验证其临床保护相关性。