血浆蛋白与心理幸福感关联的二十年追踪：来自英国老龄化纵向研究的蛋白质组学证据

《Molecular Psychiatry》：Associations between plasma proteins and psychological wellbeing: evidence from over 20 years of the English Longitudinal Study of Ageing

本研究针对老年人心理幸福感的分子机制尚不明确的现状，通过分析英国老龄化纵向研究（ELSA）中3,262名老年人的276种血浆蛋白数据，首次揭示了蛋白质组与幸福感多维度的纵向关联。研究发现DEFB4A和ECE1蛋白与后续幸福感提升相关，而炎症相关蛋白（如EDA2R、XCL1）则预示幸福感下降，并存在性别特异性差异。该研究为理解幸福感生物学基础提供了新视角，对促进老年健康具有重要意义。

　　

随着全球人口老龄化加速，心理幸福感对老年健康的影响日益受到关注。尽管大量研究表明积极心理状态可降低慢性病风险，但其背后的生物学机制仍不明确。传统研究多局限于少数炎症标志物，且缺乏长期追踪数据，难以揭示蛋白质组与幸福感多维度的动态关联。

为解决这一问题，Jessica Gong等研究者利用英国老龄化纵向研究（ELSA）的独特资源，对3,262名老年人（平均年龄63.5岁）的276种血浆蛋白进行了长达20年的追踪分析。研究首次整合横断面与纵向数据，探究蛋白质与幸福感四大维度（实现幸福感、快乐幸福感、生活满意度、抑郁症状）的关联，并深入分析性别差异与生物学通路。论文发表于《Molecular Psychiatry》，为心理生物学的机制研究提供了新证据。

关键方法概述

研究基于ELSA队列的血液样本，采用Olink?靶向蛋白质组学技术（心血管II、神经I、神经探索性面板）检测276种蛋白浓度。幸福感通过标准化量表评估：CASP-19量表衡量实现与快乐幸福感，Diener生活满意度量表（SWLS）评估生活满意度，流调中心抑郁量表（CESD）筛查抑郁症状。统计分析采用线性混合模型（LMM）和逻辑回归模型，控制年龄、性别、财富、慢性病等混杂因素，并通过富集网络分析（Enrichr-KG）挖掘关键生物学通路。

研究结果

1. 横断面蛋白-幸福感关联

在蛋白质检测时点（2008年），调整慢性病和吸烟等因素后，14种蛋白（如TNFRSF10A、KIM1）与较低实现幸福感相关，14种蛋白（如ASGR1、GFRα1）与较低快乐幸福感相关。这些蛋白均呈负向关联，且与炎症和免疫调节通路密切相关。

2. 蛋白质对后续幸福感轨迹的预测

在蛋白质检测后15年追踪中，高浓度EDA2R等7种蛋白预示实现幸福感加速下降，而DEFB4A和ECE1蛋白与幸福感提升相关。快乐幸福感下降与MMP12、DCN等8种蛋白相关，生活满意度下降与KIM1、EDA2R关联。值得注意的是，XCL1和SLAMF7蛋白对幸福感的负面影响仅存在于男性，揭示免疫反应的性别特异性机制。

3. 蛋白质与既往幸福感的关联

在蛋白质检测前6年的回溯分析中，NEFL、KIM1等蛋白浓度与既往幸福感下降相关，进一步证实蛋白变化可能早于幸福感表现。

4. 通路富集分析

实现幸福感相关蛋白富集于NF-κB信号、细胞因子受体互作等炎症通路；快乐幸福感与TNF超家族信号和细胞外基质重组相关；生活满意度则涉及血压调节与神经发育通路。三类幸福感共享NF-κB和MAPK信号通路，但实现幸福感独特关联病毒防御通路，快乐幸福感更侧重急性炎症反应，体现生物学机制的维度特异性。

结论与意义

本研究通过蛋白质组学视角，首次系统描绘了老年人心理幸福感的分子图谱。DEFB4A和ECE1作为潜在保护性蛋白，其免疫调节与血管保护功能可能通过抑制慢性炎症促进幸福感；而炎症相关蛋白（如XCL1、SLAMF7）的性别差异提示性激素对免疫-脑轴调控的影响。此外，轴突导向蛋白（如GFRA1、UNC5C）的关联凸显神经可塑性在幸福感维持中的作用。

局限性包括蛋白检测范围有限和缺乏重复测量数据，未来需结合多组学与干预研究验证因果机制。研究成果为开发幸福感生物标志物及针对性干预策略提供了重要依据，尤其对改善老年人群心理健康具有转化价值。