阿尔茨海默病血浆生物标志物与西班牙裔/拉丁裔成年人认知表现的关联研究

《Communications Medicine》：Alzheimer’s disease plasma biomarkers are associated with cognitive performance among Hispanic/Latino adults

本研究针对西班牙裔/拉丁裔人群阿尔茨海默病（AD）早期检测工具缺乏的问题，开展了大规模社区队列研究。研究人员发现，血浆磷酸化tau-181（pTau-181）和神经丝轻链（NfL）水平升高与整体认知功能下降显著相关，而淀粉样蛋白-β42/40（Aβ42/40）比率降低与语言流畅性差相关。该研究首次在异质性西班牙裔/拉丁裔人群中证实了血液生物标志物对认知功能的预测价值，为AD早期筛查提供了重要依据。

　　

随着全球人口老龄化加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）及相关痴呆症（ADRD）的防治已成为重大公共卫生挑战。令人担忧的是，西班牙裔/拉丁裔人群预计将在未来几十年内经历最大比例的ADRD增长，但针对该人群的早期检测工具却十分有限。传统上，AD的诊断依赖于脑脊液检测或正电子发射断层扫描（PET）等昂贵且侵入性的方法，这限制了其在大规模筛查中的应用。近年来，血液生物标志物（Blood-Based Biomarkers, BBMs）技术的突破为AD的早期识别带来了新希望，包括反映AD核心病理的淀粉样蛋白-β（Aβ_42/40）和磷酸化tau-181（pTau-181），以及指示神经轴索损伤的神经丝轻链（Neurofilament Light Chain, NfL）和反映神经炎症的神经胶质纤维酸性蛋白（Glial Fibrillary Acidic Protein, GFAP）。

然而，现有绝大多数血浆生物标志物研究都是在非西班牙裔白人中开展的，其研究结论能否推广到具有不同遗传背景、心血管代谢疾病谱系和慢性肾病（Chronic Kidney Disease, CKD）患病率的西班牙裔/拉丁裔人群，仍是一个悬而未决的关键科学问题。此前针对西班牙裔/拉丁裔人群的研究往往样本量小、局限于特定地域群体（如加勒比海西班牙裔或墨西哥裔美国人），且缺乏对中年人群的关注。为了填补这一空白，由弗雷迪·马克斯（Freddie Márquez）博士领导的研究团队在《Communications Medicine》上发表了最新研究成果，首次在一个大规模、多中心、社区基础的西班牙裔/拉丁裔成年人队列中，系统探讨了血浆AD生物标志物与认知表现之间的关联。

本研究主要基于西班牙裔拉丁裔神经认知老化研究（Study of Latinos-Investigation of Neurocognitive Aging, SOL-INCA）的数据，这是一个源自西班牙裔社区健康研究/拉丁裔研究（Hispanic Community Health Study/Study of Latinos, HCHS/SOL）的辅助研究。研究纳入了来自美国四个大都市区（布朗克斯、芝加哥、迈阿密和圣地亚哥）的5,730名50岁及以上的社区居住的西班牙裔/拉丁裔成年人。研究人员使用超灵敏的单分子阵列（Simoa）技术平台（Quanterix HD-X）对血浆中的Aβ₄₀、Aβ₄₂、pTau-181、NfL和GFAP进行了定量检测，并计算了Aβ_42/40的比率。认知功能通过一套神经心理学测试电池进行评估，包括评估言语情景学习和记忆的简短西英言语学习测试（B-SEVLT）、词语流畅性（WF）测试以及评估执行功能/处理速度的数字符号替换测试（DSS）。最终计算出一个整体认知综合得分（Global Cognition, GC）以及各领域特异的z分数。统计分析采用了考虑复杂抽样设计的调查加权线性回归模型，并逐步调整了社会人口学特征、心血管代谢因素、慢性肾病状态和载脂蛋白E ε4（APOE ε4）基因型等多种协变量。

目标人群特征

分析样本包括5,730名西班牙裔/拉丁裔成年人，平均年龄为63.5岁，其中54%为女性。不同年龄组在教育水平、西班牙裔/拉丁裔背景、糖尿病、高血压、血脂异常和慢性肾病状态上存在显著差异。根据SOL-INCA标准，9.7%的样本符合轻度认知损害（Mild Cognitive Impairment, MCI）的诊断标准。

血浆生物标志物分布与相关性

相关性分析显示，自然对数转换后的pTau-181（ln(pTau-181)）、NfL（ln(NfL)）和GFAP（ln(GFAP)）与整体认知得分呈负相关（皮尔逊相关系数r分别为-0.16, -0.24, -0.18），而ln(Aβ_42/40)与整体认知呈弱正相关（r=0.07）。

与整体认知表现的关联

在完全调整的模型（M5）中，较高的ln(pTau-181)（b = -0.06; 95% CI = [-0.12; -0.01]; p = 0.022）和ln(NfL)（b = -0.07; 95% CI = [-0.12; -0.02]; p = 0.005）与较差的整体认知表现显著相关。ln(Aβ_42/40)和ln(GFAP)与整体认知的关联未达到统计学显著性。

与领域特异性认知表现的关联

在领域特异性分析中，较高的ln(Aβ_42/40)与较好的词语流畅性表现相关（WF: b = 0.18; 95% CI = [0.01; 0.34]; p = 0.041）。较高的ln(pTau-181)与较差的言语学习（B-SEVLT-Sum: b = -0.09; 95% CI = [-0.16; -0.01]; p = 0.021）和记忆（B-SEVLT-Recall: b = -0.09; 95% CI = [-0.17; -0.01]; p = 0.021）相关。较高的ln(NfL)与较差的言语学习（b = -0.08; 95% CI = [-0.15; -0.01]; p = 0.029）和执行功能/处理速度（DSS: b = -0.11; 95% CI = [-0.17; -0.05]; p < 0.001）相关。ln(GFAP)未显示与任何领域特异性认知表现有显著统计学关联。

按年龄组分层的分析

分层分析揭示了年龄在关联中的重要作用。在60岁以下的成年人中，较高的ln(NfL) consistently与较差的整体认知、言语学习和执行功能/处理速度相关。在60-69岁的成年人中，较高的ln(Aβ_42/40)与较好的整体认知、词语流畅性和执行功能/处理速度相关，而较高的ln(pTau-181)和ln(NfL)则与较差的整体认知和执行功能/处理速度相关。在70岁及以上的成年人中，较高的ln(pTau-181)、ln(NfL)和ln(GFAP)均与较差的言语学习相关，此外，较高的ln(GFAP)还与较差的整体认知和记忆相关。

按认知状态分层的分析

在认知未受损个体中，仅发现ln(NfL)与较差的执行功能/处理速度相关。然而，在MCI个体中，较高的ln(pTau-181)、ln(NfL)和ln(GFAP)均与较差的整体认知和言语学习显著相关。此外，较高的ln(pTau-181)还与较差的词语流畅性相关，较高的ln(GFAP)与较差的记忆和执行功能/处理速度相关。

所有生物标志物同时建模时的关联

当所有血浆生物标志物被同时纳入模型时，只有NfL仍然与认知表现显著相关，提示NfL可能提供了独立于其他生物标志物的独特信息。

敏感性分析

使用未经对数转换的生物标志物值或排除极端值后的敏感性分析结果与主要模型一致，证明了研究结果的稳健性。

综上所述，这项研究首次在一个大规模、异质性的美国西班牙裔/拉丁裔中年和老年社区队列中，系统地证实了与AD病理生理和更广泛的神经退行性过程相关的血浆生物标志物（特别是pTau-181和NfL）与较差的认知表现之间存在显著关联。这些关联在不同年龄组和认知状态下表现出差异性，强调了年龄和疾病阶段在解读生物标志物时的重要性。研究发现，NfL作为神经轴索损伤的标志物，甚至在相对年轻和认知未受损的个体中就已显示出与执行功能的相关性，提示其可能作为神经退行性过程的早期指标。而在老年和MCI个体中，tau病理（pTau-181）和神经炎症（GFAP）相关的生物标志物也显示出更强的关联，表明在疾病进展过程中，多种生物标志物可能提供互补信息。

该研究的结论具有重要的科学和临床意义。首先，它有力地支持了血浆生物标志物在西班牙裔/拉丁裔这一服务不足且ADRD风险较高的人群中进行ADRD相关认知风险识别和人群水平筛查的潜在效用。其次，研究强调了在生物标志物研究中纳入多样化人群的必要性，以确保未来诊断和治疗策略的普适性。尽管关联强度适中，且横断面设计限制了因果推断，但这些发现为后续的纵向研究奠定了基础，未来需要进一步明确这些生物标志物在预测认知衰退和痴呆转化方面的价值，并深入探讨心血管代谢健康、肾功能和遗传祖先等因素如何影响其表达和临床相关性。总之，这项研究是推动AD精准医疗和健康公平的重要一步，为在多元化人群中使用微创血液检测进行早期干预开辟了新的可能性。