伴有或不伴有上运动神经元症状的肌萎缩侧索硬化症（ALS）：一项支持黄金海岸诊断标准的比较研究

肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者中，含上运动神经元体征（UMN）与不含UMN体征（ALSwUMN与ALSwoUMN）的临床特征、影像学及生存率对比。结果显示两组在疾病进展、生物标志物（如神经filament轻链、脑源性神经营养因子）及影像学异常（皮质厚度减少、白质体积降低）方面总体相似，但ALSwUMN组运动诱发电位（MEP）异常率更高，且皮质萎缩范围更广。生存分析表明两组无显著差异，疾病进展速度是唯一独立预测因子。研究支持Gold Coast标准将ALSwoUMN纳入ALS诊断的合理性，强调临床UMN体征并非独立预后因素。

　　
本研究旨在探讨符合Gold Coast标准的肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者中，存在与不存在上运动神经元（UMN）体征的亚型（ALSwUMN与ALSwoUMN）在临床特征、神经电生理、生物标志物、影像学表现及生存率上的异同。研究通过前瞻性队列设计，于韩国首尔某三级医院纳入2022年4月至2023年6月间确诊的71例符合Gold Coast标准的ALS患者，并匹配80例健康对照进行多维度分析。

### 研究核心发现
1. **神经电生理差异**
ALSwUMN组94%的患者出现异常运动诱发电位（MEP），显著高于ALSwoUMN组的63.2%（p=0.017）。这一差异提示UMN体征的 presence与皮质脊髓通路损伤程度直接相关。值得注意的是， ALSwoUMN组中仍有超过半数（76.2%）的患者存在亚临床MEP异常，表明临床UMN体征的缺失并不完全排除皮质脊髓束的病理改变。

2. **影像学特征分化**
双组患者在皮质厚度和脑白质体积方面均表现出与正常对照组的显著差异，但存在区域性特异性：
- **ALSwUMN组**：除共同涉及的背外侧前额叶皮层（左偏）和颞顶联合区（右偏）外，还显示岛叶及海马旁回的薄ning。
- **ALSwoUMN组**：仅存在额顶联合区（pars opercularis）的皮质变薄。
白质病变方面，双组均出现丘脑、小脑及杏仁核的萎缩，但ALSwUMN组额外呈现脑干（桥延髓）和白质联合区的损伤，提示UMN相关体征的患者更早出现跨脑区网络性退化。

3. **生物标志物无显著组间差异**
血清神经丝轻链（NfL）、胶质酸性蛋白（GFAP）、脑源性神经营养因子（BDNF）及心肌肌钙蛋白T（cTnT）水平在两组间未达统计学差异。值得注意的是，尽管ALSwoUMN组的cTnT中位数（24.0 ng/L）略高于ALSwUMN组（12.0 ng/L），但未通过显著性检验（p=0.063）。这提示cTnT可能反映肌肉神经终末病变程度，而非单纯UMN功能异常。

4. **生存曲线高度重叠**
使用Kaplan-Meier曲线分析显示，两组5年生存率无显著差异（p>0.05）。多因素Cox回归分析进一步证实，只有基线疾病进展速率（HR=2.091）与生存相关，而UMN状态、性别、年龄等因素均未显示独立预后价值。

### 理论意义与临床启示
1. **金标准诊断框架的验证**
研究结果直接支持Gold Coast标准将ALSwoUMN纳入统一诊断范畴的合理性。尽管ALSwUMN组存在更广泛的神经影像学改变（涉及额顶联合区及脑干），但临床预后与生物标志物谱系均未显示显著分离，表明UMN体征的缺失并不代表疾病异质性，而是神经退行性变早期阶段的临床表现差异。

2. **亚临床UMN病变的普遍性**
76.2%的ALSwoUMN患者存在MEP亚临床异常，这一发现呼应了尸检研究揭示的85%以上无UMN体征的ALS患者存在皮质脊髓束病理改变。该现象提示临床UMN体征的缺失可能源于疾病早期阶段，或UMN功能代偿能力较强。

3. **生物标志物定位价值**
血清标志物的组间同质性表明：
- **NfL/GFAP比值**可能比单一指标更能反映神经轴突损伤程度，但需更大样本验证
- **cTnT异常升高**在无UMN体征患者中存在，提示其作为肌肉神经损伤生物标志物的潜力，但需排除心脏因素干扰（本研究未检测cTnI）

4. **影像标志物的新发现**
ALSwoUMN特有的额顶联合区（pars opercularis）薄ning具有诊断特异性，该区域与运动指令处理及肌张力调节相关，其病理改变可能提示早期皮质层参与，为神经调控治疗提供靶点参考。

### 研究局限性及未来方向
1. **样本规模限制**：双组样本量（51 vs 20）可能影响亚组分析效力，特别是女性占比（54.9% vs 65%）与UMN状态的相关性需更大队列验证。

2. **随访周期不足**：研究终点设为2025年1月，但ALS疾病进展具有非线性特征，需延长至5年以上观察终末期差异。

3. **单中心伦理制约**：韩国人群特征可能影响结果普适性，未来需纳入亚洲多中心数据及非裔样本。

4. **技术局限性**：TMS刺激参数（强度、频率）未标准化，可能影响MEP结果可比性。建议采用国际通用的15% MFC刺激强度（50-60% of maximal output）。

### 总结
本研究通过多模态评估证实：ALSwoUMN患者实质上处于ALSwUMN患者神经退行性病变的连续统中，其亚临床UMN损伤可能通过影像标志物（如额顶联合区薄ning）实现早期识别。这一发现不仅强化了Gold Coast标准在诊断中的包容性，更为精准分层治疗提供了影像生物学依据——针对皮质层联合区病变的靶向干预可能延缓ALSwoUMN向显性UMN表型转化。后续研究应聚焦于：①建立基于生物标志物的亚型动态分类模型；②探索UMN代偿机制与神经再生潜能；③开发整合皮质脊髓束与额顶联合区病变的早期诊断生物标志群。