基于神经元炎症基因的机器学习模型：揭示乳腺癌预后与肿瘤免疫新机制

《Hormones & Cancer》：Neuronal inflammatory genes-based machine learning model for breast cancer: a novel perspective on clinical prognosis and tumor immunity

本研究针对乳腺癌异质性导致的预后评估难题，创新性地聚焦神经元炎症相关基因（NIRGs），通过机器学习构建预后模型。研究人员利用TCGA和GEO数据库，结合LASSO-Cox回归筛选出13个关键预后基因，建立风险评分体系。结果表明低风险组患者免疫浸润更丰富、生存预后更佳，单细胞测序进一步鉴定VDAC1为关键基因，揭示其通过MIF通路介导肿瘤细胞与免疫细胞互作。该研究为乳腺癌个体化治疗提供新视角，并开发了临床实用的在线预测工具。

　　

乳腺癌作为女性发病率最高的恶性肿瘤，其高度的异质性给精准治疗带来巨大挑战。当前临床预后指标仍存在局限性，患者可能因此错失最佳治疗时机。值得注意的是，神经元炎症这一在神经退行性疾病中备受关注的机制，近年来被发现通过神经浸润等方式影响肿瘤微环境，但在乳腺癌中的作用尚未被系统探索。

在这项发表于《Discover Oncology》的研究中，研究人员开创性地将目光投向神经元炎症相关基因（NIRGs），试图从这一全新角度解析乳腺癌的预后机制。他们设想，如果能够建立基于NIRGs的预后模型，不仅能为临床决策提供新工具，还可能揭示肿瘤与神经免疫系统相互作用的新机制。

为验证这一设想，研究团队开展了一项多组学整合分析。他们从TCGA和GEO数据库获取1069例乳腺癌样本的基因表达数据，首先通过无监督聚类将患者分为两个具有显著生存差异的亚型。差异表达分析识别出47个关键基因，功能富集显示这些基因主要参与免疫细胞活化和细胞黏附等过程。

研究的关键突破在于构建了一个稳健的预后模型。通过LASSO-Cox回归筛选出13个核心基因（HSP90AA1、IFNG、CAMK2G、IL10、PINK1、CASP7、JAK1、ITGB3、HGF、VDAC1、L1CAM、IL1R1、DYNLT1），并建立风险评分公式。该模型在训练集和验证集中均表现出优异的预测性能，1年、3年、5年AUC值分别达到0.854、0.794和0.786。

主要技术方法

研究整合多组学数据分析，主要技术包括：1）从TCGA和GEO数据库获取1069例乳腺癌样本的临床和基因表达数据；2）采用非负矩阵分解（NMF）进行患者亚型分型；3）通过LASSO-Cox回归筛选预后基因构建风险模型；4）利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析GSE161529队列的45,038个细胞；5）使用CellChat包进行细胞通讯分析，Monocle2进行伪时序分析。

3.1 不同NIRGs亚型的乳腺癌患者分组

基于NIRGs表达特征，乳腺癌患者被分为两个亚型，其中Cluster 1表现出更好的生存预后。这一发现证实了NIRGs在乳腺癌分型中的价值，为后续模型构建奠定了基础。

3.3 NIRGs预后模型的构建与验证

风险评分模型成功将患者分为高风险和低风险组，KM生存分析显示低风险组总生存期显著优于高风险组。模型在不同数据集均保持稳定性能，证明其良好的泛化能力。

3.4 不同风险组的免疫特征

低风险组表现出更丰富的免疫细胞浸润，包括较多的初始B细胞、CD8⁺T细胞和浆细胞，而高风险组则以M0和M2型巨噬细胞为主。肿瘤纯度分析进一步支持低风险组具有更活跃的免疫微环境。

3.5 免疫治疗反应和药物敏感性的预测价值

低风险组表达更高水平的28个免疫检查点基因，且免疫表型评分（IPS）更高，IC50值更低，提示其对免疫治疗和化疗具有更好的敏感性。这一发现为临床治疗选择提供了重要参考。

3.8 乳腺癌组织中神经元炎症相关关键基因的筛选

单细胞测序分析从8个样本的45,038个细胞中鉴定出7种细胞亚型，包括癌细胞、内皮细胞、B细胞、肥大细胞、成纤维细胞、T细胞和巨噬细胞。在13个预后基因中，VDAC1是唯一在巨噬细胞和乳腺癌细胞中均有充分且特异性表达的基因。

3.9 癌细胞亚群的伪时序分析

伪时序分析显示癌细胞分为三个分化状态，VDAC1表达在前两个阶段持续上调，在第三阶段达到峰值后略有下降，提示其在肿瘤进展中的动态调节作用。

3.10 癌细胞亚型的细胞通讯和通路分析

细胞通讯分析发现VDAC1⁺癌细胞与耗竭CD8⁺T细胞、M2巨噬细胞之间存在强烈相互作用，MIF-(CD74+CD44)和MIF-(CD74+CXCR4)配体-受体对是主要介导机制。VDAC1⁺癌细胞主要通过MIF和MK信号通路发送信号，同时受GALECTIN、MK和SPP1通路影响。

研究结论与展望

该研究首次系统阐述了NIRGs在乳腺癌预后评估中的价值，构建的机器学习模型表现出优异的预测性能。特别重要的是，通过单细胞测序鉴定出VDAC1作为关键分子，揭示其通过MIF信号通路介导肿瘤细胞与免疫细胞互作的新机制。研究人员还开发了用户友好的在线工具（http://wys.helyly.op/cox-whx/cox.html），实现了个体化生存预测和治疗反应评估的临床转化。

尽管存在依赖公共数据库等局限性，但这项研究为理解乳腺癌神经免疫交互作用提供了全新视角。靶向VDAC1⁺癌细胞亚群可能成为重塑免疫微环境、逆转T细胞耗竭的新策略。未来研究需要更大样本验证，并深入探索VDAC1在神经元炎症诱导中的具体机制，为乳腺癌精准治疗开辟新的道路。