综述：脂质代谢介导阿尔茨海默病神经炎症的研究进展

《Cellular and Molecular Neurobiology》：Research Progress of Lipid Metabolism-Mediated Neuroinflammation in Alzheimer’s Disease

本综述系统探讨了脂质代谢紊乱通过调控神经炎症在阿尔茨海默病（AD）发病机制中的关键作用。文章详细阐述了肥胖相关代谢失调、肠道菌群-肠-脑轴、脂肪酸代谢失衡、脂质介质以及载脂蛋白E（ApoE）基因多态性等多种途径如何影响小胶质细胞表型转化，进而驱动慢性神经炎症反应。作者指出，脂质代谢与神经炎症之间形成恶性循环，共同促进Aβ沉积和Tau蛋白病理。针对脂质代谢关键靶点（如TREM2、ABCA1、COX-2）的干预策略，尤其是基于炎症消退（而非单纯抗炎）的新型治疗概念（如特异性促消退介质SPMs），为AD防治提供了新方向。本文为理解AD病理机制和开发精准治疗策略提供了重要理论依据。

　　

阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄密切相关的神经退行性疾病，其主要临床表现为认知功能障碍，包括视空间能力、记忆力、语言及日常生活能力受损。尽管AD的发病机制尚未完全阐明，但大量研究证实了脂质代谢异常和炎症反应在AD发生发展中起着至关重要的作用。

引言

AD是21世纪最严重的公共卫生问题之一，全球患者人数已超过5500万，且患病率与年龄呈显著正相关。AD的病理过程复杂，涉及β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑、Tau蛋白病理性磷酸化、中枢神经系统炎症、胆碱能系统功能障碍以及氧化应激损伤等多个方面。其中，大脑中脂质含量丰富，仅次于脂肪组织，脑脂质主要包括磷脂（约50%）、糖脂（<40%）、胆固醇及其酯（约10%）以及痕量的甘油三酯。越来越多的证据表明，脂质代谢稳态失衡与AD等多种神经退行性疾病的发病机制密切相关。

1. AD中的脂质代谢与神经炎症

AD的病理过程与神经炎症紧密关联，而脂质代谢紊乱在此过程中扮演了关键角色。脑内脂筏组成的改变可促进Aβ聚集并增强其神经毒性，脂滴稳态破坏导致能量代谢紊乱，以及与衰老相关的脂质谱变化可直接激活小胶质细胞。同时，神经炎症进一步扰乱脂质代谢，包括促炎因子干扰脂质合酶活性以及异常脂质代谢物激活炎症小体。这种双向的“脂质-炎症”调控共同加剧了AD症状。小胶质细胞作为中枢神经系统的主要免疫效应细胞，在AD相关神经炎症中发挥核心作用。在健康状态下，小胶质细胞通过有效的吞噬作用和神经营养因子的释放，对大脑环境的健康稳定起着重要的神经保护作用。然而，当中枢神经系统受到疾病、炎症或脂质代谢物（如氧化脂质和胆固醇晶体）异常积累的刺激时，小胶质细胞被激活，并大量释放促炎因子和活性介质，共同触发强烈的促炎反应，加剧脑组织损伤。

2. 异常脂质代谢诱导神经炎症的分子途径

2.1 肥胖相关代谢失调对神经炎症的贡献

长期高脂饮食可诱导全身性脂质代谢紊乱，从而促进肥胖。肥胖是一种慢性炎症状态，其特征是脂肪组织异常分泌IL-6、IL-1β、TNF-α等具有免疫调节分子生物学特性的促炎脂肪因子和多种趋化因子。这种外周炎症环境可通过不同机制影响中枢神经系统，并与AD发病机制显著相关。高脂饮食是导致血脑屏障完整性丧失的重要因素，它通过减少紧密连接蛋白的表达破坏血脑屏障，允许外周促炎细胞因子和循环脂肪酸进入大脑，直接激活常驻免疫细胞并引发神经炎症。此外，肥胖相关的炎症介质可激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，触发过度反应。饱和脂肪酸还可通过Toll样受体4（TLR4）依赖、核因子κB（NF-κB）介导的炎症反应激活小胶质细胞和星形胶质细胞，从而放大中枢神经系统内的炎症。在分子水平上，中枢神经炎症主要表现为小胶质细胞和星形胶质细胞的异常激活。2型糖尿病的核心特征——胰岛素抵抗也参与了这一病理过程。当外周发生胰岛素抵抗时，升高的胰岛素水平可穿透血脑屏障，刺激中枢神经系统中IL-1β和IL-6等炎症介质的过度表达。更重要的是，神经炎症与Aβ沉积之间存在正反馈调节，显著加速神经退行性变。

2.2 菌群-肠-脑轴的神经炎症调控

近年研究发现，肠道菌群与大脑通过菌群-肠-脑轴形成一个复杂的双向通讯系统，通过神经、内分泌和免疫途径的相互作用，在AD等神经退行性疾病的发生发展中发挥关键调控作用。特别是肠道菌群失衡可通过促进外周和中枢炎症反应、改变血脑屏障通透性以及调节神经递质代谢来影响AD进程。研究表明，特定肠道菌群结构的变化与大脑Aβ沉积程度显著相关，健康肠道菌群的存在可以减少Aβ沉积，从而延缓AD发展。这种关联可能是通过菌群代谢物对神经炎症的调节作用实现的。更重要的是，肠道菌群与先天免疫系统之间的持续相互作用可导致慢性炎症状态，这种全身性炎症微环境可能进一步加剧AD的特征性病理变化，形成恶性循环。

短链脂肪酸（SCFAs），包括丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐，是拟杆菌门等肠道菌群发酵膳食纤维产生的重要代谢物。这些分子可通过脑微血管内皮细胞上的单羧酸转运蛋白穿过血脑屏障，并通过抑制微生物感染相关的非特异性炎症通路来帮助维持血脑屏障完整性。在机制上，SCFAs作为G蛋白偶联受体的内源性配体，激活包括GPR41和GPR43在内的受体，同时通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）调节基因表达和细胞功能，从而改善突触可塑性和记忆功能。此外，SCFAs通过降低抗原呈递能力和减少IL-12、TNF-α等促炎细胞因子的产生，直接调节小胶质细胞的免疫功能，从而抑制神经炎症。在AD转基因动物模型中，无菌小鼠表现出Aβ减少，而菌群重建可逆转这一现象，证实了肠道菌群直接影响Aβ代谢。临床分析显示，AD患者肠道菌群组成发生特征性改变，促炎菌增加而抗炎菌减少，并伴有SCFAs水平降低。这种菌群失调可损害肠道屏障功能，下调P-糖蛋白表达，进而引发全身炎症反应并损害血脑屏障完整性。

2.3 脂肪酸代谢失衡与AD中的神经炎症机制

脂肪酸作为神经元膜的关键结构成分，在中枢神经系统中主要以磷脂和胆固醇酯的形式存在。从分子结构特征来看，脂肪酸根据双键数目可分为饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸（PUFAs）。在神经系统中，PUFAs约占神经元膜的50%和髓鞘的70%，通过调节细胞膜流动性和完整性、参与信号转导和基因表达调控以及影响突触可塑性等多种机制维持神经功能。特别是n-3和n-6系列PUFAs的平衡对于神经炎症调节至关重要。n-6 PUFAs（如花生四烯酸，AA）是促炎介质的前体，而n-3 PUFAs（如二十二碳六烯酸，DHA和二十碳五烯酸，EPA）主要产生抗炎介质。这种平衡的破坏在AD发病机制中起关键作用。

然而，脂肪酸与AD的关系仍存在争议。一些研究报告称，AD患者与健康对照者的红细胞或特定脑区DHA含量无显著差异。这些差异可能源于生物样本类型、AD阶段、遗传背景以及共患代谢性疾病等因素。相关研究观察到在AD易感区域（如额中回和颞下回）DHA水平相对增加，这可能代表了疾病早期阶段的代偿反应。因此，必须在特定的疾病阶段和生物学背景下评估DHA与AD的关联。油酸和AA在AD病理中的作用也很复杂。实验研究表明，外源性补充油酸可通过下调脯氨酰内肽酶活性抑制细胞和动物模型中Aβ的产生；然而，其他证据表明油酸可增强γ-分泌酶活性，从而促进Aβ生成。关于AA，尽管其作为促炎类二十烷前体的生物学作用提示高膳食摄入可能增加AD风险，但流行病学发现仍不一致。因此，单个脂肪酸的神经调节功能不是单向或恒定的，而是受其代谢转化途径、局部组织微环境以及个体遗传背景和整体饮食模式等多种因素共同调控。

2.4 脂质介质在调节AD神经炎症中的核心作用

脂质介质是一类源自PUFA代谢的关键信号分子，在调节AD神经炎症的启动、放大和消退中起着关键作用。AA是最重要的n-6 PUFA，通过胞质磷脂酶A2（cPLA2）从膜磷脂中释放，随后主要通过环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）途径代谢为促炎性类二十烷介质。在AD患者的大脑皮层和海马体中，COX-2表达显著上调。前列腺素E2（PGE2）是一种关键的促炎介质，可通过其EP2和EP4受体促进小胶质细胞产生促炎细胞因子，并抑制其吞噬Aβ的能力。相反，n-3 PUFAs（DHA和EPA）则代谢产生具有强大抗炎和促消退作用的脂质介质，称为特异性促消退介质（SPMs），包括消退素、保护素和maresins。这些SPMs能主动抑制炎症反应，促进组织修复和稳态恢复。在AD中，促炎性类二十烷通路过度激活，而促消退通路相对不足，导致慢性神经炎症环境无法有效消退。研究表明，补充DHA和EPA可以增加SPMs的产生，从而减轻神经炎症、改善突触功能，并在AD动物模型中显示出认知益处。DHA及其衍生物可通过抑制NF-κB等关键炎症信号通路，减少IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子的产生。

2.5 载脂蛋白E（ApoE）基因多态性对神经炎症的调控

ApoE是一种分子量约为34 kDa的糖蛋白，是中枢神经系统中主要的胆固醇载体，在脂质代谢和神经退行性变中起关键作用。人类ApoE基因有三种常见的等位基因变异体：ε2、ε3和ε4，分别编码三种亚型（E2、E3和E4）。大量研究证实，ApoE4是AD最强的遗传风险因素。携带一个ε4等位基因可使AD风险增加3-4倍，而纯合子携带者则使AD风险增加9-15倍。ApoE4可显著促进Aβ沉积，表现为增加神经炎性斑块负荷，促进神经毒性Aβ寡聚体的形成，并加重脑淀粉样血管病的严重程度。相比之下，ApoE2则表现出神经保护作用。

在中枢神经系统中，ApoE主要由星形胶质细胞合成。小胶质细胞、少突胶质细胞和受损神经元也可在一定程度上产生ApoE。ApoE通过ATP结合盒（ABC）转运体家族成员ABCA1和ABCG1介导的胆固醇转运途径参与形成高密度脂蛋白（HDL）样颗粒。这一过程对于维持大脑脂质稳态至关重要，ABCA1过表达可减少淀粉样蛋白沉积并改善Aβ清除。相反，ABCA1缺失会降低ApoE水平并增加Aβ沉积。临床研究显示，与健康人相比，AD和轻度认知障碍患者的ABCA1介导的胆固醇转运能力下降约30%。积累的证据表明，这种功能下降主要源于ApoE4基因型触发的脂质代谢原发性破坏。在ApoE4小鼠模型中，即使没有明显的神经炎症，大脑中ABCA1蛋白水平也显著低于ApoE3小鼠。更重要的是，使用ABCA1特异性激动剂CS-6253增强其活性，已成功逆转ApoE4相关的脂化缺陷，随后改善了Aβ沉积、Tau病理和认知障碍。因此，ABCA1功能障碍在ApoE4致病级联反应中是上游驱动因素，而不仅仅是下游后果。

除了调节脂质代谢，ApoE亚型还通过不同机制影响AD病理过程。在神经炎症方面，近期研究发现ApoE4可特异性激活钙依赖性胞质磷脂酶A2（cPLA2）信号系统，该系统参与炎症信号转导，在AD脑斑块中增加，且ApoE4对cPLA2的激活作用高于ApoE3。ApoE4对cPLA2信号系统的特异性激活很可能与其独特的脂化状态密切相关。研究表明，ApoE4蛋白本身倾向于形成脂化程度较低的脂蛋白颗粒，而ApoE2则显示出相反的趋势。这种脂化缺陷可能改变ApoE4在膜微环境中的分布、稳定性或受体相互作用，从而特异性增强其对膜相关磷脂酶（如cPLA2）的激活。此外，ApoE4携带者外周的慢性低度炎症可能增加AD风险。ApoE还参与神经元生长和ApoE突触可塑性、膜修复和重塑过程，并与tau介导的神经退行性变、葡萄糖代谢等过程密切相关。值得注意的是，大脑中ApoE脂蛋白的脂化状态可能通过维持血脑屏障完整性和脑血管功能（独立于Aβ代谢）发挥神经保护作用。

3. 小胶质细胞在AD神经炎症中的调节作用

小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，在AD的病理过程中扮演着复杂而重要的角色。最新的单细胞测序技术揭示，小胶质细胞的表型在AD进展过程中动态变化，这与疾病阶段和脑区特异性密切相关。

3.1 脂质代谢影响小胶质细胞表型

近期研究揭示，脂质代谢紊乱通过影响小胶质细胞的表型转化在AD发病机制中起关键作用。髓系细胞触发受体2（TREM2）是小胶质细胞的表面受体，通过与DAP12结合形成信号复合物来调节小胶质细胞的趋化、吞噬和存活。此外，TREM2可识别多种脂质相关配体，包括磷脂、脂蛋白（LDL和HDL）和载脂蛋白（ApoE和簇集蛋白/apoJ）。这些相互作用对于维持大脑脂质稳态至关重要。值得注意的是，脂蛋白脂酶（LPL）是甘油三酯代谢的关键酶，其表达受饮食调节，高碳水化合物和高脂饮食会增加其在小胶质细胞中的表达。转录组学分析表明，在AD中，LPL表达具有区域特异性，在Aβ病理负荷高的大脑区域（如海马体和前额叶皮层）的小胶质细胞中显著上调，这与疾病相关小胶质细胞（DAM）表型的激活密切相关。在功能上，小胶质细胞中LPL的下调会损害脂质摄取和利用，导致线粒体异常、ATP合成减少和吞噬能力受损。相反，LPL上调可促进脂肪酸氧化（FAO），减弱小胶质细胞的炎症反应，并增强其清除淀粉样蛋白-β（Aβ）的能力，从而发挥神经保护作用。然而，LPL的神经保护功能明显受APOE基因型调节。APOE4破坏了小胶质细胞整体的脂质稳态，并抑制了保护性小胶质细胞状态（如由TREM2-APOE信号轴驱动的小胶质细胞神经退行性表型，MGnD）的激活，从而损害了LPL介导的有益代谢重编程。因此，在APOE4携带者中，LPL上调可能无法有效增强吞噬作用或抑制炎症，甚至可能由于脂质处理失调而加剧小胶质细胞功能障碍。

在机制上，TREM2通过调节小胶质细胞的代谢重编程和炎症信号，影响其向疾病相关小胶质细胞（DAM）表型的转化。TREM2功能障碍不仅损害大脑中的胆固醇和髓鞘代谢，还显著阻碍小胶质细胞对Aβ的吞噬清除能力。这种功能障碍驱动小胶质细胞极化为促炎表型，通过激活NLRP3炎症小体，导致IL-1β和TNF-α等促炎因子的大量释放。一方面，脂质积累通过激活炎症通路加剧神经炎症；另一方面，炎症进一步破坏脂质代谢稳态，形成恶性循环。

3.2 胶质细胞与神经元相互作用的机制

在神经炎症中，胶质细胞与神经元之间存在复杂的相互作用。特别是，Aβ可通过激活星形胶质细胞中的NFkB信号通路促进补体C3的过度分泌。分泌的C3通过与其受体C3aR结合并激活小胶质细胞，直接损害神经元功能。值得注意的是，激活的小胶质细胞可分泌IL-1α、C1q和TNF等促炎因子，诱导神经毒性星形胶质细胞表型的转化，从而导致胶质细胞之间的正反馈调节回路，引起炎症反应的持续放大。在AD的病理过程中，神经元与胶质细胞之间的稳态调节网络显著受损。研究表明，两对关键的信号分子系统，即CD200-CD200R和CX3CL1-CX3CR1，在维持小胶质细胞稳态中起关键作用。然而，AD患者脑组织中CD200、CD200R和CX3CR1的表达显著下调，这直接破坏了神经元与小胶质细胞之间的正常通讯，最终加剧了神经炎症的病理过程。

4. 总结

脂质代谢通过调控神经炎症在AD发病机制中发挥重要作用。研究表明，脂质代谢紊乱可积累促炎脂质介质并减少抗炎脂质，从而激活小胶质细胞和星形胶质细胞，引发慢性神经炎症反应。这种炎症微环境直接损伤神经元，并进一步破坏脂质代谢稳态，形成恶性循环。基于脂质代谢的抗炎疗法已成为AD药物研发的关键焦点，主要策略包括补充n-3脂肪酸和靶向关键脂质代谢酶。尽管流行病学研究显示n-3 PUFAs具有一定程度的保护作用，但大规模临床试验（RCTs）未能证明其对AD患者有显著的认知改善。亚组分析表明，n-3 PUFAs可能对非ApoE4携带者或早期AD患者更有益，这凸显了患者分层的重要性。此外，常用的降脂药他汀类药物也可能发挥抗神经炎症作用，但其对AD患者认知改善益处的结论性证据仍然缺乏。

除了现有的干预策略，几种新兴的基于脂质的方法显示出前景。例如，针对促炎脂质介质（如通过药理学抑制COX-2或5-LOX）可以减轻神经炎症。此外，在AD患者大脑中，诸如消退素等特异性促消退介质（SPMs）减少。外源性给予这些介质已显示出缓解神经炎症和Aβ病理的潜力，提出了一种专注于“炎症消退”而非传统“抗炎”方法的新治疗理念。这些发现推动了脂质代谢调控在AD治疗中的应用。目前的临床证据表明，这些策略的治疗效果显著受疾病阶段、ApoE基因型和个体代谢状况的影响。因此，未来的研究应侧重于早期干预，结合遗传和生物标志物进行精准分层。此外，开发副作用更少、穿越血脑屏障能力更强的靶向药物，将为AD治疗策略的创新提供坚实的理论基础。