通过持续视觉刺激追踪来量化3型脊髓小脑性共济失调患者的眼球运动情况

SCA3患者眼追踪任务显示水平眼动同步性降低及小幅度凝视运动增多，其幅度分布可作为疾病严重程度生物标志物，验证SONDA在评估SCA3眼动障碍中的应用。

　　
### 中文解读：SCA3患者眼动追踪研究及潜在生物标志物分析

#### 1. 研究背景与意义
Spinocerebellar ataxia 3（SCA3），又称Machado-Joseph病，是由ATXN3基因的CAG重复扩增引起的常染色体显性遗传性神经退行性疾病。该病以进行性小脑性共济失调为核心症状，同时伴随多种神经眼科异常，如垂直或水平方向的斜视、双眼协调困难及追踪运动障碍。研究显示，约80%的SCA3患者因斜视问题出现复视，且病情进展可能进一步导致眼球运动控制能力下降。目前尚无病因治疗手段，但通过 prism-corrected glasses 或手术矫正斜视可缓解症状。然而，现有评估方法多依赖主观量表或单一眼科检查指标，难以精准量化眼球运动的动态异常。因此，本研究采用标准化眼动追踪工具SONDA，结合患者与健康对照的多维度数据，旨在揭示SCA3患者眼动模式的特征性改变，并探索可转化为临床生物标志物的客观参数。

#### 2. 研究方法与实验设计
研究选取13例基因确诊的SCA3患者（疾病阶段涵盖早期至中晚期），在标准化的眼动追踪任务中完成双目和单目视场测试。作为对照，纳入36例单目测试和13例双目测试的健康人群。实验环境为黑暗、安静的房间，受试者通过 chin-forehead rest 固定头部位置（部分轮椅使用者因设备限制未完全固定头部）。眼动追踪设备（Eyelink Portable Duo）以1000Hz采样率记录 Horizontal（水平）和 Vertical（垂直）眼位变化，并通过Psychtoolbox实现刺激呈现与数据采集同步。

**关键实验参数**：
- **刺激设计**：采用0.43°直径的Gaussian光团（模拟Goldmann III视标），背景亮度30 cd/m2，刺激对比度根据测试条件调整为640%（病例及单目对照）或160%（双目对照）。
- **任务模式**：
- *平滑追踪模式*：光团以伪随机方向和速度持续移动，要求受试者跟随。
- *跳跃追踪模式*：光团在持续移动中突然跳跃至新位置，受试者需快速调整眼位。
- **数据预处理**：剔除眨眼、无效信号等干扰数据（如眼动速度＞750°/s或持续静止＞0.05秒），最终纳入12例病例（1例因数据异常排除）及40例对照。

#### 3. 研究结果
**3.1 追踪性能分析**
病例组在跳跃追踪模式下的水平眼动追踪性能显著低于对照组（p=0.016），但垂直眼动与双目/单目对照均无统计学差异。平滑追踪模式下，病例组垂直眼动性能接近对照组（q＞0.34），但水平眼动存在轻度同步性下降。值得注意的是，病例组整体追踪性能仍接近健康人群的“天花板水平”（平滑追踪＞0.98，跳跃追踪＞0.91），表明其视觉感知能力未完全丧失，但存在运动策略差异。

**3.2 眼动同步性评估**
双目测试中，病例组水平眼位差异显著高于对照组（p＜0.001），垂直差异无统计学差异。例如，病例组水平眼位差异中位数达1.8°（SD±1.2°），而对照组仅0.5°（SD±0.8°）。此结果提示SCA3患者存在水平方向的眼动协调障碍，可能与内侧纵隔核或顶盖眼动中枢的病理改变相关。

**3.3 眼跳动力学特征**
病例组在跳跃追踪模式下表现出显著的“小步调整”模式：
- **水平眼跳**：病例组以＜5°的小幅度眼跳为主（占比＞60%），而对照组以5-10°的中等幅度眼跳为主（占比40%），且多伴随一次纠正常规眼跳（图6示例）。
- **垂直眼跳**：病例组与对照无显著差异（p＞0.05），但部分病例出现高频小幅眼跳（如每秒3-4次），提示垂直眼动控制可能存在亚临床异常。
- **眼跳分布与视觉场损伤相关性**：病例组的水平眼跳幅度分布呈“双峰”特征（图5），与Humphrey视野检查中中央视野缺失但周边视野保留的现象一致，提示小脑整合眼动策略的能力受损。

#### 4. 潜在生物标志物与临床意义
**4.1 眼跳幅度分布**
病例组的水平眼跳幅度分布明显偏离对照组，呈现高密度的小幅度眼跳（＜5°）和低密度的大幅度眼跳（＞10°）。此特征与视觉场缺损模式（中央视野损伤、周边保留）高度吻合，且与临床严重程度呈正相关（中晚期病例的幅度分布偏态更显著）。该参数可作为评估SCA3患者眼球运动控制能力的新指标，尤其适用于早期病例的动态监测。

**4.2 眼动同步性参数**
双目水平眼位差异的中位数达1.8°，而对照组仅0.5°。此差异可量化为“眼动协调指数”（ECI=水平眼位差异均值/垂直眼位差异均值），病例组的ECI值显著升高（p＜0.01）。ECI可能成为区分SCA3与其他小脑共济失调（如SCA1）的生物标志物，因其特异性反映内侧纵隔核功能异常。

**4.3 疾病异质性探索**
研究首次揭示SCA3患者存在“眼动策略代偿”现象：约30%的病例在垂直方向仍能保持正常眼跳同步性，但水平方向同步性显著下降。此现象提示SCA3的病理进展可能呈现“梯度式”损伤，即小脑不同亚核（如顶核、 vestibular nuclei）的受累程度存在差异。

#### 5. 局限性及未来方向
**局限性**：
- 样本量较小（n=12病例），且病例来自单一医疗中心，缺乏种族多样性。
- 未纳入未接受过斜视矫正的早期患者，可能影响生物标志物的敏感性。
- 研究未评估眼动诱发快闪视（nystagmus-induced catch-up saccades）等高级运动模式。

**未来研究方向**：
1. **纵向队列研究**：需追踪患者眼球运动参数随疾病进展的变化，建立年龄校正的基线数据库。
2. **多模态整合**：结合fMRI（如顶叶、内侧纵隔核激活）与眼动数据，解析病理机制与运动异常的因果关系。
3. **自动化评估系统**：开发基于AI的眼动轨迹分析算法，实现生物标志物的实时量化（如眼跳幅度分布熵值）。

#### 6. 临床转化潜力
当前研究验证了SONDA任务在SCA3评估中的价值：
- **诊断分层**：通过水平眼动同步性下降和眼跳幅度分布异常，可辅助区分SCA3与其他小脑共济失调（如SCA1的垂直眼动异常）。
- **疗效监测**：眼跳幅度分布熵值与视觉残留率（PR）呈负相关（r=-0.42），可作为手术矫正斜视的疗效预测指标。
- **干预窗口期**：早期病例（病程＜5年）的眼跳幅度分布接近健康人，提示在出现明显眼球运动异常前即可启动干预。

#### 7. 总结
本研究通过高精度眼动追踪技术，首次系统揭示了SCA3患者水平方向的眼动控制特征：眼跳幅度分布异常（以小幅度为主）和双目同步性下降。这些发现不仅为SCA3的神经病理机制提供了新的视角（如内侧纵隔核-顶盖通路损伤），还提出了两个具有临床转化价值的生物标志物——眼跳幅度分布形态和眼动同步性指数。后续需扩大样本量并延长随访周期，以验证这些参数在早期诊断和疗效评估中的普适性。