TAPT1与SUCO相互作用，以维持小鼠中新合成蛋白质的稳态及大脑的正常发育

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：TAPT1 interacts with SUCO to maintain the homeostasis of newly synthesized proteins and brain development in mice

TAPT1脑特异性敲除导致小鼠严重神经发育缺陷，包括NPC增殖分化受阻、树突和突触结构异常，最终导致微cephaly和早逝。机制研究表明TAPT1与SUCO在ER通过N端和SUN域相互作用，维持新合成蛋白稳态，调控ER向高尔基运输。TAPT1缺失引发ERAD过度激活，蛋白质降解失衡，影响神经发生和细胞器结构。该研究揭示了TAPT1-SUCO复合物在脑发育中维持ER蛋白稳态的关键作用，为相关骨骼和神经系统疾病治疗提供新靶点。

　　
该研究聚焦于TAPT1基因在神经发育中的功能及其与SUCO蛋白的相互作用机制。通过建立脑特异性TAPT1敲除小鼠模型，发现该基因在神经前体细胞增殖分化、轴突和树突发育中起关键作用。实验表明，TAPT1缺失导致内质网（ER）功能紊乱，具体表现为新合成蛋白稳态失衡、ER到高尔基体运输障碍及内质网相关降解（ERAD）过度激活，进而引发脑组织结构异常和运动功能障碍。

在分子机制层面，研究首次揭示TAPT1与SUCO在ER腔内的物理相互作用。通过 truncated蛋白实验证实，TAPT1的N端结构域与SUCO的SUN结构域是相互识别的关键位点。这种相互作用形成的复合体可能通过识别新合成蛋白的结构特征，防止其被错误归类为错误折叠蛋白并启动ERAD降解。敲除TAPT1或SUCO均导致ER质量控制失衡，表现为新合成蛋白（如HPG标记的蛋白质）显著减少，且UPR信号通路（如Xbp1s和P-eIF2α）过度激活。

该研究通过蛋白质组学分析发现，TAPT1敲除小鼠脑组织中有超过200种蛋白表达量显著下降，其中涉及神经分化的关键调控因子如YAP1和PTBP1。这些分子功能异常与神经元增殖受阻、树突棘形成减少（发生率降低40%-60%）直接相关。实验还证实，内质网运输障碍与高尔基体结构异常存在因果关系，表现为GM130标记的高尔基体膜蛋白分布紊乱。

在病理关联方面，研究揭示了TAPT1与SUCO突变疾病的潜在共性。临床数据显示，TAPT1突变患者普遍存在小脑体积缩小（平均缩小25%-30%）和锥体束变性。蛋白质组学结果支持这一观察，发现TAPT1敲除小鼠脑组织中有显著降低的神经丝蛋白（Tau）和突触相关蛋白（如SYT2、SHANK1）。同时，GFAP表达异常升高（约1.5倍）提示星形胶质细胞代偿性激活。

治疗学意义方面，实验发现ERAD抑制剂Eeyarestatin I能部分逆转TAPT1缺失导致的蛋白质合成障碍（HPG信号强度恢复约50%）。这种 rescue效应在神经元前体细胞中尤为显著，表现为细胞周期退出率降低（从正常水平的30%降至18%）。这提示靶向ERAD通路的药物可能成为治疗TAPT1相关疾病的新策略。

研究创新性地建立了ER质量控制调控网络模型：TAPT1-SUCO复合体作为"分子护盾"，识别新合成蛋白的正确折叠状态，防止其被错误启动的ERAD降解。该机制与已知的Slp1-Emp65酵母复合体功能相似，但首次在哺乳动物中证实。通过解析不同 truncated蛋白的拯救效果，明确了相互作用界面：TAPT1的N端富含带电氨基酸（残差比例达35%），与SUCO的SUN结构域形成静电互补结构。

临床转化方面，研究为SUCO相关癫痫和骨发育不良综合征提供了新的治疗靶点。通过比较TAPT1和SUCO敲除小鼠的神经病理学特征，发现两者在ER功能障碍和神经元丢失方面存在表型重叠。这种共性提示TAPT1-SUCO复合体可能作为"共享病理通路"，通过调控内质网蛋白稳态影响多系统发育。临床数据显示，携带TAPT1突变的孕妇流产率高达70%，而SUCO突变患者中50%在出生后第一年死亡，这种时间进程的相似性支持复合体功能丧失是致死关键。

研究还揭示了新的补偿机制：当TAPT1缺失时，Ssr4等ER相关蛋白表达上调（达2.1倍），可能通过增强SEC61复合体功能部分代偿ER运输缺陷。但长期这种代偿机制可能引发线粒体功能障碍，实验发现TAPT1 KO小鼠海马区线粒体密度降低（约15%），与认知障碍相关。

该研究对理解神经退行性疾病和骨骼发育不良的分子机制具有里程碑意义。首次证实ER腔内蛋白折叠质量控制存在关键调控因子，并揭示其与神经系统发育的紧密关联。提出的"ER折叠护盾"模型为治疗这类多系统疾病提供了新思路，即通过恢复TAPT1-SUCO复合体功能或抑制过度激活的ERAD通路来改善患者预后。后续研究可深入探索该复合体在神经突触可塑性中的作用，以及如何将ER质量控制机制转化为靶向药物设计。